Començà estudiant veterinària i zoologia, però es graduà en bioquímica l’any 1981 al California Institute of Technology, on dugué a terme recerca postdoctoral fins el 1985. El 1986 s’incorporà a la Washington University de Saint Louis. Amb el seu equip, els anys vuitanta descodificà l’estructura del virus de l’hepatitis C a partir de les aportacions de Harvey J. Alter i Michael Houghton, que pogué reproduir al laboratori. Des del 2001 és professor a la Washington University. Editor de les revistes Journal of Experimental Medicine (2003-07), Journal of Virology (2003-08) i PLoS Pathogens (des del 2005), ha rebut els premis Robert Koch (2015), Lasker (2016) i Nobel de medicina (2020), compartit amb Alter i Houghton. És membre de la National Academy of Sciences dels Estats Units (2005).