Tingué una influència notable en el desenvolupament de la música nord-americana del seu temps. Fou el fundador del departament de música de la Universitat de Harvard. Inicià els estudis musicals als Estats Units i el 1858 viatjà a Berlín per ampliar-los a la Hochschule für Musik. Aquesta formació marcà decisivament la seva orientació estètica, i a través seu la d’un nombre elevat dels seus deixebles. Allí estudià orgue amb A. Haupt, que el guià en la seva formació, conegué Clara Schumann i descobrí l’obra de J.S. Bach a través de les edicions de les seves obres, que s’iniciaven just llavors. Novament als Estats Units el 1861, esdevingué professor de música a la Universitat de Harvard, el primer d’aquesta disciplina que hi hagué en aquest centre, on desenvolupà una extraordinària activitat. Compongué nombroses obres corals i instrumentals per als actes relacionats amb la universitat, feu concerts d’orgue -en els quals difongué la fins llavors pràcticament desconeguda figura de Bach-, formà joves compositors i impartí classes d’història de la música. Deixebles de Paine foren els compositors A. Foote, F.S. Converse, D.G. Mason i J.A. Carpenter. En la seva abundosa obra compositiva s’aprecia la formació clàssica que adquirí a Alemanya, amb una gran perfecció formal deutora dels models germànics. Cal destacar-ne l’extensa producció coral i les imposants obres simfòniques. També escriví música escènica.