Procedent d’una família de músics, s’inicià en aquest àmbit escrivint lletres de cançons. El 1936 fou contractat per la Universal per a posar lletra a la música de les seves pel·lícules, i posteriorment entrà a la Paramount, per a la qual escriví més de 60 temes en quatre anys. Treballà amb compositors com J. Styne, A. Swartz i J. McHugh. Inicià la seva carrera compositiva amb Praise the Lord and pass the ammunition (1942), a partir del qual compongué musicals tan reeixits com Guys and Dolls (1950) -una adaptació moderna de la Beggar’s Opera, de John Gay, traslladada a la cultura urbana de Manhattan- o How to Succeed in Business without Really Trying (1961). En The Most Happy Fella (1956), Loesser incorporà elements més propis de l’òpera, en un intent d’apropar-se a la tradició clàssica.