Estudià piano a partir de sis anys, i posteriorment aprengué teoria amb un músic local, W. Lewellyn Wilson. A quinze anys, començà a treballar com a pianista a clubs de Baltimore i escriví la seva primera peça, un ragtime titulat Sounds of Africa (més tard rebatejat amb el nom de Charleston Rag). El 1915 s’associà amb Noble Sissle i junts compongueren cançons populars i musicals per a Broadway. Tingueren gran èxit amb el musical Shuffle Along (1921), que tenia per estrella Josephine Baker. Paral·lelament actuaven com a duo piano-veu. Blake treballà també amb lletristes, com Andy Razaf, i escriví molts musicals.
Al llarg de la seva vida continuà actuant com a pianista i dirigint orquestres de ball. A seixanta-tres anys cursà el mètode Schillinger de composició a la New York University. La seva extraordinària longevitat li permeté actuar, quasi centenari, als festivals de jazz més importants d’Amèrica i Europa. Entre les seves cançons més conegudes es destaquen I’m Just Wild About Harry, Memories of You i You’re Lucky To Me. El 1969 edità el disc The 86 Years of Eubie Blake.