Nascut en una família amb tradició musical, aviat inicià els estudis de trompeta. De seguida tocà en marching bands, grups de jazz i de funk, i orquestres clàssiques. A divuit anys es dirigí a Nova York, on estudià a la Juilliard School. El 1980 entrà en The Jazz Messengers d’Art Blakey, i dos anys després edità el primer disc amb el seu nom. Posteriorment formà el seu propi grup, que esdevingué un dels més importants dels anys vuitanta. Alhora enregistrà concerts de trompeta de J. Haydn, J.N. Hummel i d’altres, que li valgueren un Grammy. El 1987 establí un programa de jazz al Lincoln Center, i esdevingué el director musical i director de la big band que es formà per a interpretar un repertori divers, sobretot peces de Duke Ellington. Els anys noranta començà a realitzar projectes ambiciosos, component diverses suites i concerts. Un dels més importants fou l’oratori Blood on the Fields, que el feu mereixedor del premi Pulitzer el 1997. Trompetista virtuós i preciosista, la identitat musical de Marsalis emana en gran part del seu vessant compositiu d’obres de gran escala, que combinen aspectes de be-bop, swing, jazz de Nova Orleans, blues, gòspel i àrees al llindar de la música contemporània.