Començà tocant la bateria amb diverses bandes a Chicago i, el 1928, es traslladà a Los Angeles per treballar amb Les Hite. Enregistrà diverses vegades amb Louis Armstrong, el qual l’encoratjà a dedicar-se al vibràfon. El 1936, Benny Goodman el contractà com a vibrafonista per al seu quartet, i es convertí, així, en una de les figures més conegudes de l’era del swing. Durant el període 1937-40, realitzà una sèrie de gravacions amb els millors músics del moment. El 1940 formà orquestra pròpia, distingible pels seus arranjaments, amb un swing directe i impetuós. El cap del grup, tocant el vibràfon, la segona bateria, el piano amb dos dits o cantant, generava un extraordinari swing de conjunt. L’orquestra -que representà els valors jazzístics més genuïns- feu moltes gires internacionals durant les dècades següents i comptà amb solistes importants. Durant els anys noranta, en un pla més secundari, continuà actuant en festivals de tot el món. Com a vibrafonista, Hampton ha estat un dels instrumentistes més representatius del jazz pel seu gran sentit melòdic aplicat a un instrument de percussió.