Inicià la seva formació musical al Conservatori de Mesina i la continuà al Conservatori B. Marcello de Venècia, ciutat on tingué F. Donatoni com a mestre. Després d’ampliar els seus coneixements de composició als Cursos de Darmstadt amb G. Ligeti i K. Stockhausen, es formà com a director amb B. Maderna, a Siena, i amb H. Swarowsky, a Viena. El 1975 fundà el Bruno Maderna Ensemble, mentre actuava cada cop més sovint al capdavant de diverses orquestres simfòniques. L’any 1978 debutà com a director operístic a La Fenice de Venècia, el 1983 fou nomenat titular de la New Philharmonia Orchestra de Londres i el 1987 ho fou de l’Orquestra de l’Acadèmia de Santa Cecília de Roma. Actuà per primera vegada al Festival de Bayreuth el 1985, i el 1990 assumí la direcció musical de la Deutsche Oper de Berlín. Nomenat titular de la Staatskapelle de Dresden el 1992, l’any següent debutà a la Scala. La seva dedicació a la composició cedí en favor de la direcció, si bé cal destacar-ne l’òpera Lou Salomé, estrenada a Munic el 1981. Sinopoli morí mentre dirigia Aïda a la Deutsche Oper de Berlín.