Adquirí una sòlida formació humanística, científica i financera, probablement a Liorna i a Pisa. Les seves inquietuds literàries el dugueren a ingressar a l’Acadèmia Etrusca de Cortona amb el nom de Liburno Drepanio. El 1741 es traslladà a Nàpols, on fou funcionari de la cort. El 1745 s’estrenà la primera òpera amb un text seu, L’impero dell’universo diviso con Giove, musicat per Genaro Manna, on domina la influència de Pietro Metastasio. Complicat en una intriga cortesana, el 1750 marxà a París, on entrà en contacte amb els cercles artístics i intel·lectuals. Amb Giacomo Casanova organitzà un lucratiu negoci de loteria i, protegit per Mme. de Pompadour, publicà un recull dels llibrets de Metastasio (1755). El 1761 s’establí a la cort vienesa, on inicià una fecunda col·laboració amb Christoph Willibald Gluck, que fructificà en els seus llibrets més coneguts: les òperes Orfeo ed Euridice (1762), Alceste (1767) i Paride ed Elena (1770), en les quals la seva personalitat com a autor dramàtic assolí la plenitud, mentre s’allunyava del seu antic model Metastasio. A la concepció de l'opera seria d’aquest, en què els personatges són idealitzacions o arquetipus rígidament formalitzats, Calzabigi oposà, tot i servir-se també del llegat mític del món clàssic, uns personatges humans, els quals, situats en una trama simple, donen a l’acció dramàtica una versemblança i una fluïdesa que foren la clau del seu èxit i als quals corresponen també una sèrie de canvis en el pla estrictament musical, especialment en l’ària i el recitatiu. Calzabigi defensà i teoritzà les seves innovacions en cartes, pamflets, articles polèmics etc., i fins i tot en una paròdia de poema heroic, La Lulliade. S’ocupà també dels aspectes dramàtics del ballet, gènere en el qual feu algunes incursions. Col·laborà amb Antonio Salieri (Le donne letterate, L’amor innocente, 1770). El 1780 retornà a Nàpols. Dels seus darrers llibrets destaquen les òperes Elfrida (1792) i Elvira (1794), amb música de Giovanni Paisiello, que suposaren un retorn parcial als esquemes de Metastasio.