El 1848 es casà amb Otto Wesendonck, ric comerciant tèxtil. Junts iniciaren poc després una estreta amistat amb Richard Wagner, del qual es convertiren en mecenes i li cediren una de les seves mansions prop de Zuric, on el compositor visqué fins el 1858, any que la relació es trencà a causa del descobriment de l’afer sentimental existent entre el compositor i Mathilde. Sembla que Tristany i Isolda fou escrita a partir, o sota la influència, d’aquesta circumstància, i s’ha dit que tota l’obra de Wagner en porta l’empremta. Mathilde Wesendonck és autora, a més, de drames i poemes romàntics, mitològics i medievalitzants.