És un dels cantautors més propers al rock del final del segle XX i principi del XXI. Amb la seva veu rogallosa i les seves lletres amargues i desesperades sobre la vida marginal de l’Amèrica urbana, ha aconseguit ser un artista de culte, molt apreciat per la crítica. Ha compost cançons en estils tan diversos com el jazz, el rock, el folk o el blues. Entre els seus discos més destacats hi ha Heartattack and Vine (1980), Swordfishtrombones (1983) i Mule vibrations (1999). També ha fet teatre, ha escrit un musical juntament amb William Burroughs i ha actuat en algunes pel·lícules, com The outsiders (F.F. Coppola 1983), Down by law (J. Jarmusch 1986), Dracula de Bram Stoker (F.F. Coppola 1992) o Vides encreuades (R. Altman 1993). El 1992 obtingué un Grammy pel disc Bone Machine.