Aprengué a tocar amb el seu pare, i el 1961 s’integrà a la companyia de José Greco, amb la qual dugué a terme gires per Amèrica. Acompanyà els millors cantaores, com ara Camarón de la Isla i Fosforito, i també cantants d’altres gèneres, com ara Rocío Jurado. Assolí la fama internacional en una sèrie de concerts en trio juntament amb els guitarristes John McLaughlin i Al di Meola, en els quals combinaven elements del flamenc, el jazz i el rock, i més tard també amb altres guitarristes com Larry Coryell i Carlos Santana.
Considerat com un dels millors guitarristes de flamenc de tots els temps, el 1981 formà el grup Paco de Lucía Sextet. D’entre la seva nombrosa discografia destaca La fabulosa guitarra de Paco de Lucía (1967) i Entre dos aguas (1968), disc amb el qual obtingué un gran èxit popular. De la seva experiència amb la música clàssica contemporània cal destacar el Concierto de Aranjuez, de Joaquim Rodrigo, que enregistrà el 1991 amb l’Orquestra de Cadaqués, dirigida per Edmon Colomer, i de la seva producció de flamenc ortodox, Castro Marín (1981), Siroco (1987) i Zyryab (1990). L’any 1998 edità el disc Luzia, considerat un dels cims de la seva trajectòria, on homenatja la seva mare, morta durant la gravació, i Camarón de la Isla, disc en el qual canta per primer cop. Amb Cositas buenas (2004) guanyà el Grammy llatí al millor disc de flamenc, i dos mesos després de la seva mort es publicà pòstumament el disc Canción andaluza, amb cançons inèdites.
També compongué bandes sonores per a diverses pel·lícules: La Sabina, de J.L. Borau (1979), Carmen, de C. Saura (1983), i d’altres.
Fou guardonat amb nombrosos premis, entre els quals la Medalla d’Or del mèrit en les belles arts (1992), el premi Pastora Pavón La Niña de los Peines (2002), la distinció honorífica dels Premis de la Música (2002), el premi Príncipe de Asturias de les arts (2004) i el Premio Nacional de Guitarra d’Art Flamenc.