El 1643 fou nomenat organista de la cort de Carles I a Oxford i des del 1646 fins a la seva mort estigué al servei de la família Hatton. Se sap que viatjà a Itàlia, tot i que no se n’ha pogut precisar la data. Malgrat que durant la seva vida només pogué imprimir una obra, la cançó sacra Erit gloria Domini (1674), tota la seva producció manuscrita gaudí de l’estimació i l’admiració dels seus contemporanis. A excepció d’algunes fantasies per a corda, de la música per a mascarades i de les cançons profanes en italià, la resta de les obres de Jeffreys és música religiosa amb textos en anglès i llatí. Destaquen els seus motets, anthems i, sobretot, les cançons devotes, que es distingeixen per una intensa expressivitat. Si bé mai no abandonà completament les tècniques de la seva tradició musical nadiua, es comprometé amb el corrent italià imperant, i arribà a experimentar amb alguns trets estilístics de la seconda prattica. Així, en les seves obres pot apreciar-se la subtil combinació de la polifonia anglesa amb la tècnica declamatòria italiana. Jeffreys és considerat un important precursor de la música de H. Purcell.