El 1688 constava com a alumne d’orgue al Conservatorio de la Pietà dei Turchini, a Nàpols, on exercí d’organista entre el 1694 i el 1702. El seu primer reconeixement com a compositor el rebé quan presentà la seva òpera Ariovisto (1702). El 1703 intentà, sense èxit, aconseguir el càrrec de director musical a la cort de Nàpols, lloc ocupat per Alessandro Scarlatti. El 1707, després de la composició d’un tedèum i la seva posterior interpretació dirigida per ell mateix, obtingué la plaça de director musical amb el comte Wirrico Daun. A més de la seva feina al servei d’aquest aristòcrata, exercí el càrrec de director del Conservatorio de Santa Maria de Loreto (1720-35). Després de la mort d’A. Scarlatti (1725), fou nomenat director de la capella reial. Mancini destacà com a compositor d’òperes, cantates i obres litúrgiques, a més d’oratoris i serenates. Gaudí en vida d’una fama considerable, sobretot gràcies a les seves òperes, de les quals aconseguí estrenar-ne dinou a Nàpols. El seu estil musical es troba a mig camí entre l’últim Barroc i un Classicisme incipient. Les obres de Mancini combinen a la perfecció l’art contrapuntístic tradicional amb idees melòdiques més progressistes.