Conegut pel seu virtuosisme a la guitarra i pel fet de ser albí, fou considerat un dels millors guitarristes blancs de blues. Enregistrà el primer disc a quinze anys i tingué certa popularitat entre finals dels anys seixanta i principis dels setanta, època en què rebé molts elogis de grups com The Beatles i The Rolling Stones. El seu disc més important fou el directe Johnny Winter And (1970). Participà en el Festival de Woodstock. Durant la dècada dels setanta la seva addicció a les drogues l’apartà dels escenaris, però no de la música, ja que es dedicà a promocionar altres artistes, com ara Muddy Waters. El 1987 guanyà un premi Grammy pel disc Third Degree (1986), que feu amb Dr. John.