Fill de l’historiador castellà Antonio Ballesteros Beretta (Roma 1880 – Pamplona 1949), catedràtic a les universitats de Sevilla i Madrid, autor d’obres com Historia de España y su influencia en la historia universal (1918-41) i director de la Historia de América y de los pueblos americanos (1945), i de Mercedes Gaibrois, signà, el mes de març del 1924, juntament als més importants autors castellans, el “Manifiesto de los escritores castellanos en defensa de la lengua catalana”, adreçat al dictador Miguel Primo de Rivera. Manuel Ballesteros es doctorà en filosofia i lletres, secció d’història, a la Universitat de Madrid, i amplià estudis a Berlín. L’any 1931 presentà a la Facultat de Filosofia i Lletres de la Universitat Central de Madrid la seva tesi doctoral inèdita, titulada La misión Gardoqui en Filadelfia, que obtingué el premi extraordinari. Quatre anys després, l’Editorial Labor edità la seva primera obra: Don Rodrigo Giménez de Rada. Entre el 1931 i el 1940 completà la seva formació en els camps de l’arxivística, la biblioteconomia i l’arqueologia. De molt jove guanyà la plaça de catedràtic d’història de la cultura a la Universitat de València, ciutat on exercí la seva docència directa durant una dècada (1940-50) i a la qual restà lligat al llarg de la seva vida. Davant l’escassetat de professors que deixà la guerra civil, Ballesteros impartí assignatures molt diverses a l’antiga Facultat de Filosofia i Lletres, agrupades sota el qualificatiu d’història de la cultura. Acabada la guerra, posà en marxa diverses activitats culturals: publicacions –com la revista Saitabi, creada a Xàtiva però traslladada a la facultat el 1942–, excavacions –com les del castell de Montesa–, restauracions –com la de les pintures de l’església de Sagunt–, etc. Pel que fa a seminaris, cal destacar el Seminari d’Estudis Valencians Roc Chabàs o el que desembocà en la monografia titulada Valencia y los Reyes Católicos (1943). Escriptor infatigable, a aquesta època valenciana pertanyen també treballs com la Historia del mundo antiguo (1941), Historia de la Cultura (1946), Historia Universal (1946) i Historia de América (1947), així com alguns treballs menors, España en los mares (1943) i Francisco Pizarro (1940), que contribuïren a alimentar la retòrica imperial del primer franquisme.
Durant els anys que romangué a València posà en marxa un institut d’estudis americans amb el nom de Juan Bautista Muñoz. Ballesteros inaugurà a València els estudis americanistes, i de les seves classes es nodriren futurs historiadors d’Amèrica com ara M. Hernández y Sánchez-Barba, G. Céspedes del Castillo, J. Alcina, V. Cortés, L. Piles, etc. Ja des de Madrid, continuà en contacte amb valencians com L. Tormo, P. Campos, V. Genovès, E. Tomás, etc. Fortament integrat en la vida pública de València, ocupà diversos càrrecs de política municipal, i arribà a ser tinent d’alcalde del consistori valencià. Des de la seva privilegiada posició política intentà impulsar la vida cultural de l’ensopida universitat d’aquell temps.
Traslladat a la càtedra d’història d’Amèrica prehispànica de la Universidad Complutense de Madrid, on exercí des del 1950 fins al 1981, la seva activitat es multiplicà. Creà el Seminario Español de Indigenismo i el Seminario de Estudios Americanistas, i fundà la Revista Española de Antropología Americanista (1961). Publicà la Historia de España (1959), La idea colonial de Ponce de León (1961) i la Sencilla historia de Chinchero (1971). També fou director de la Misión Arqueológica Española al Perú (1966-85). La darrera càtedra que ocupà fou la d’etnologia i antropologia d’Amèrica de la Universidad Complutense de Madrid, institució de la qual fou professor emèrit. Les seves darreres publicacions foren: “Hernán Cortés y los indígenas”, en les Actas del Primer Congreso Internacional sobre Hernán Cortés, Salamanca (1985); La novedad indiana (1989); Giovanni Caboto (1992), i Valencia y América (1992), amb la col·laboració de V. Ribes.