Es llicencià en filosofia i lletres a la Universitat de València l’any 1940. El 1944 fundà la revista Arbor, òrgan del Consell Superior d’Investigacions Científiques, la qual dirigí (1951-53). Fou catedràtic d’història moderna de la UV i d’història de la filosofia espanyola i filosofia de la història de la Universidad Complutense de Madrid. Dirigí la secció de publicacions del pensament actual de l’editorial Rialp. Fou delegat del Ministeri d’Afers Estrangers per a les relacions culturals amb l’Europa Occidental.
Persona de gran prestigi intel·lectual, fou membre de l’Opus Dei i opositor al general Franco. Formà part del Consell Privat de Don Joan de Borbó. Fundà el diari Madrid, mitjà de comunicació aperturista, on escriví articles polèmics. Essent president del consell d’administració de l’empresa editora de l’esmentat periòdic, patí la suspensió i incautació d’exemplars i el tancament definitiu del periòdic pel govern presidit per l’almirall Carrero Blanco. Davant les contínues amenaces que sofrí, Calvo i Serer s’exilià a París l’any 1971; allí s’aproximà als cercles de l’oposició democràtica i col·laborà amb l’editorial Ruedo Ibérico. Després de la mort de Franco es vinculà a la Junta Democràtica fundada pel Partit Comunista d’Espanya. L’any 1977 es retirà de l’activitat política després de conèixer, amb satisfacció, que els tribunals judicials li donaren la raó en la querella presentada contra el govern que tancà el diari Madrid i volà l’edifici on tenia la seu.
Publicà nombrosos assaigs polítics, entre els quals destaquen: España sin problema (1949, premi Francisco Franco de literatura), El fin de la época de las revoluciones (1949), Teoría de la Restauración (1952), La configuración del futuro (1953), Política de integración (1955), La aproximación de los neoliberales a la actitud tradicional (1956), La fuerza creadora de la Libertad (1958), Nuevas formas de democracia y libertad (1960), La literatura universal sobre la guerra de España (1960), La política mundial de los Estados Unidos (1961), Las nuevas democracias (1964), Franco frente al rey (1972), La dictadura de los franquistas (1973) i ¿Hacia la III República Española? (1977).