Fou el màxim representant del corrent iconològic que fundaren a Alemanya Aby Warburg i Erwin Panofsky. Fill d’una família de llauradors, estudià filosofia i lletres a Madrid, Granada i Sevilla, i s’especialitzà en història d’Amèrica sota la guia de Diego Angulo, americanista destacat i figura cabdal de la història de l’art de l’època. Amb una beca del CSIC (1957), inicià els treballs de la seva tesi doctoral sobre l’arquitectura gòtica a la província de Burgos i al monestir de Las Huelgas. Estudià també a Heidelberg amb Walter Paatz, que l’imbuí del mètode formalista. El 1961 llegí finalment la tesi amb el títol d’Arquitectura del siglo XVI en la provincia de Burgos. Aquest mateix any obtingué una beca del govern de Colòmbia per a rebre classes a la Universitat de Cali, i aviat hi esdevingué professor (1961-64). Col·laborà en diaris locals, com El Tiempo de Bogotà, i estudià l’art colonial. Amb una altra becà anà a Yale (Estats Units), on, el 1972, conegué els plantejaments metodològics de Warburg i Panofsky i començà a aplicar-los sobre l’art del Siglo de Oro espanyol. Format en el positivisme formalista d’Angulo, el pas per Yale marcà el gir decisiu de la seva carrera cap a l’estudi dels temes de l’art i el seus significats ocults que reflecteixen la situació històrica i espiritual en què foren creades les obres, i a vegades fins i tot els trets psicoanalítics dels seus autors. Sebastián es convertí en el gran defensor de la metodologia iconològica a l’Estat espanyol, fins i tot quan al nord dels Pirineus i a Amèrica començaren a alçar-se algunes veus crítiques contra aquesta. Alhora formulà noves propostes per a l’anàlisi de fenòmens artístics que havien esdevingut tòpics, com el mudejarisme, o el plateresc, terme que proposà substituir pel de protorenaixement.
El 1967 aconseguí una plaça de professor agregat d’història de l’art a la Universitat de Mallorca. Després guanyà consecutivament les càtedres de Barcelona (1973), Còrdova (1975) i València (1978), on finalment restà com a director del Departament d’Història de l’Art fins a la seva mort.
Impulsà els simposis internacionals de mudejarisme de Terol, iniciats el 1975, i fundà les revistes Traza y Baza, Cuadernos Hispanos de Simbología, la primera dedicada a l’anàlisi iconogràfica i iconològica a l’Estat espanyol (1972), i Ars Longa. Cuadernos de Arte (1990), òrgan d’expressió del seu departament valencià.
Entre les seves obres destaquen alguns manuals de divulgació del mètode iconològic i la seva aplicació sobretot als períodes medieval i barroc: Mensaje del arte medieval (1978), Contrarreforma y Barroco. Lecturas iconográficas-iconológicas (1981),els dos volums d’Arte Ibeoramericano de la col·lecció “Summa Artis” (1985) i Iconografía Medieval (1988). Són importants també les explicacions emblemàtiques que feu de certs quadres de Velázquez i de destacats monuments valencians: La Lonja, contexto socio-cultural (1984) i Historia y mensaje del templo de los Santos Juanes (1988)
Dirigí nombroses tesis doctorals a Mallorca, i especialment en la seva etapa valenciana. Entre els seus deixebles cal destacar T. Llorens, F. Revilla, J. Sureda, P. Pedraza, G. Llompart, J.M. González de Zárate, D. Benito, J. Pérez Rojas, J. Bérchez o R. García Mahiques.