TEMES

Ebola, vacunes i teràpies postexposició... de mica en mica omplim el rebost

Una actualització, amb història, de l'estat de desenvolupament i aplicació de vacunes i tractaments postexposició 'versus' ebola

A la darreria dels noranta i començament del segle XXI, la recerca en ebola era molt minsa, no tenia prioritat perquè els brots eren petits i pràcticament autolimitants. Steven Jones treballava, llavors, al Laboratori Nacional de Microbiologia del Canadà (que disposa d'instal·lacions de màxima contenció, anomenades NCB4) i tenia un interès “personal” a obtenir una vacuna per protegir-se i protegir el seu personal, ja que treballaven fent immunologia d'ebola en models animals. De fet, ells i elles estaven més exposats al virus que la immensa majoria dels habitants de les zones on l'ebola emergia de tant en tant.

Però calgué esperar a l'11 de setembre de 2001 perquè, un cop desfermada l’alarma pel terrorisme i pel bioterrorisme a gran escala, els virus de l'Ebola i de Marburg entressin en el focus d’interès (es deia que l'URSS havia intentat desenvolupar armes biològiques amb tots dos virus), i milers de milions de dòlars es destinaren a recerca de contramesures: les vacunes. Per això, entre el 2001 i el 2014, els EUA van gastar més de 79.000 milions de dòlars en programes relacionats amb la biodefensa, incloent-hi la consolidació del seu propi estoc de vacunes i medicaments.

El 2005, abril, Jones i altres investigadors eren a Angola, en un esforç internacional per lluitar contra un brot de marburg que va matar vora 230 persones d’un total de poc més de 250 d’infectades (una taxa de mortalitat del 90%). En aquella època l’equip d’investigació de Jones havia descobert una vacuna, anomenada rVSVZEBOV, que semblava eficaç al 100% per preparar els sistemes immunitaris de ratolins i micos en el combat contra l'ebola i el marburg. La vacuna no s’havia provat en humans, però això no va impedir que l’equip de Jones portés vials a Angola. "Si haguéssim tingut un accident, l'hauríem pres, sens dubte", va dir Jones. "Però va ser horrible saber que teníem alguna cosa que podria evitar aquest brot i no ho podíem emprar” (per les regulacions, afegeixo).

Després del retorn al Canadà, Jones i el seu equip van demanar al govern canadenc 6 milions de dòlars per realitzar assaigs clínics de la seva vacuna en humans. Com que només reberen 2 milions de dòlars, només es van provar en micos macacos. Amb una perspectiva històrica, la decisió no va ser de les millors possibles, perquè la vacuna va continuar demostrant eficàcia en models animals però NO en humans... i per tant, no es podia emprar EN ells, EN nosaltres. 

Va ser aleshores quan Jones i l’equip investigador van intentar trobar una empresa farmacèutica que pogués fer-se càrrec de les proves finals, de la fabricació de la vacuna i, òbviament, de la comercialització final, mitjançant un anunci a la revista de la Canadian Medical Association.

El 2010, una petita empresa d'Iowa (EUA) anomenada NewLink Genetics va comprar els drets de llicència de la rVSVZEBOV al govern canadenc, que ja havia gastat per sobre de 5 milions de dòlars a desenvolupar-la (i això no inclou les despeses de funcionament d’un laboratori d'alta o màxima contenció, que devien ser com a mínim, equivalents; d’això en sabem molt al centre on treballo, IRTA-CReSA), per 205.000 dòlars. "Eren literalment els únics interessats. Merck, Wellcome, totes les grans empreses no hi estaven interessades", digué Jones. “Ningú va pensar que els brots serien prou grans. Però després va passar allò d’Àfrica occidental."

L'agost del 2014, amb l’epidèmia d’ebola en augment i com a resposta a la pressió política per combatre la crisi, la Defense Threat Reduction Agency, que forma part del Departament de Defensa dels Estats Units, va concedir a NewLink un contracte d'un milió de dòlars, i es van iniciar els assaigs en animals amb la vacuna l'octubre del 2014 a Silver Spring, Maryland.

Un mes després, quan l’epidèmia d’ebola a Guinea, Libèria i Sierra Leone estava en el seu clímax, i quatre anys després que NewLink havia obtingut la patent de vacuna, investigadors canadencs (Attaran i Nickerson) van demanar al seu govern que anul·lés l’acord amb NewLink i que es trobés un nou fabricant fiable per a la vacuna. La demanda va ser publicada a The Lancet, on van escriure: "Africa’s needs are too urgent for half measures...The choice of a patent over patients in this instance is unpardonable...”. 

En una setmana, NewLink, que no havia fet cap avançament substancial amb la vacuna en anys, havia signat un acord de llicències i col·laboració amb Merck i, poc després, el valor de les seves accions es duplicà. NewLink va obtenir 50 milions de dòlars amb l’acord i encara pot rebre “drets sobre les vendes comercials potencials (...) des d’un dígit baix a un dígit alt (és a dir, d'entre 2-3% a 8-9%), fins als nivells creixents de vendes netes anuals a tot el món”, segons un dels informes trimestrals de la companyia. Merck va invertir el 2018 prop de 10.000 milions de dòlars en investigació i desenvolupament.

Però ja era massa tard, aquell cop. Si els assajos amb la vacuna rVSVZEBOV van començar amb els darrers afectats pel brot del 2014-16 va ser perquè el Canadà va acabar donant 800 dels 1.500 vials del seu propi estoc a l'OMS, vials que havia fet fabricar a una empresa alemanya amb un cost proper als 900.000 dòlars (diners públics altre cop).

A principi del 2016, Merck va signar un compromís de compra anticipada del medicament, al qual va canviar el nom per V920, amb Gavi, un partenariat publicoprivat promotor de vacunes. L’acord assegurava a Merck almenys 5 milions de dòlars en vendes un cop llicenciada la vacuna i obligava a Merck a produir 300.000 dosis de la vacuna abans del següent brot. Aquestes són les dosis precioses i LIMITADES que actualment estan protegint milers de contactes —familiars, amics, veïns i personal sanitari en contacte amb un infectat amb simptomatologia clínica— al Congo, on s'està duent a terme una vacunació en anella. La vacunació en anella suposa posar l'infectat al centre de l'“anella” i vacunar totes aquelles persones que hi han estat en contacte com a mínim des de l’aparició dels símptomes. Això inclou família, veïns, companys de feina i personal sanitari que l’atengué el primer cop. En vacunar-los a tots es genera una anella de protecció que teòricament ofega la potencial transmissió del virus. Actualment, portem consumides més de 250.000 dosis, fins al setembre del 2019, però com veureu això té una mica d’enganyifa.

L'OMS està utilitzant aquest enfocament, la vacunació en anella, perquè no hi ha prou dosis disponibles per vacunar a tothom a les zones afectades, i estem parlant de milions de persones. A principis d’agost d'aquest 2019, des que la Food and Drug Administration (EUA) es va informar l’OMS que mitja dosi de la vacuna era tan eficaç com la dosi completa. Merck ha garantit que pot proporcionar almenys 400.000 dosis addicionals (encara que malpensant, crec que estan parlant de 400.000 mitges dosis). També m’arriba que s’està treballant per produir-ne més als Estats Units i Alemanya, en un termini de SIS a DIVUIT MESOS!!

Però, i si hi ha un altre brot d’aquestes dimensions d'aquí a unes setmanes? Doncs, és molt probable que no hi hagi suficients vacunes. Aquesta és una de les raons que impulsa a moltes veus a demanar fer proves, amb l'epidèmia en marxa, amb una segona vacuna ara en mans de Jansen (filial de Johnson & Johnson), que es pot abreujar com a Ad26MVA.

Aquesta altra vacuna implica la intervenció d’un adenovirus 26 recombinant, Ad26ZEBOV, que expressa la glicoproteïna del virus de l'Ebola, i el virus Vaccinia soca Ankara modificat, MVA-BN-Filo, que expressa elements de les glicoproteïnes de les soques Ebola, Sudan i Marburg, així com la nucleoproteïna de la soca Tai Forest. És una vacuna de dues dosis. La segona dosi, MVA, cerca un efecte multiplicador de la resposta, que en l'argot científic es denomina un boost.

Els estudis previs apunten a l’absència d’efectes adversos greus i amb freqüències de seroconversió que ja són del 80-90% sols 14 dies després de la primera vacunació amb Ad26ZEBOV, que s’incrementen amb l’administració posterior de MVA-BN-Filo. El que és més important d'aquesta vacuna és que aquesta administració conjunta en seqüència sembla conferir una immunitat de llarga durada, com a mínim d’un any, perquè no es tenen més dades.

Més de 6.000 persones, majoritàriament ugandeses, han estat vacunades amb Ad26MVA, i 800 han participat en un assaig clínic. Ara per ara, no està previst emprar-la a la República Democràtica del Congo, encara que el relleu del ministre de Sanitat congolès, de fa un parell de mesos, ha remogut un obstacle explícit. De totes maneres, administrar dues vacunes diferents, amb pautes d’administració diferents (una d’una dosi, l’altra de dues separades vuit setmanes), en un ambient de desconfiança potser NO és la millor estratègia.

Aquestes són, doncs, les dues vacunes que més que probablement s’administraran en els propers brots, sobretot si són causats per la soca Zaire del virus de l'Ebola.

Però, què passa si has estat en contacte amb el virus sense estar vacunat? Fins finals del mes de juliol, l'aproximació era administrar la vacuna, una mesura preexposició perquè no hi havia res més. En certa manera s’establia una cursa entre la infectivitat del virus i el desenvolupament d’una resposta immune disparada per la vacuna. La vacuna necessita uns deu dies per generar immunitat i el període que necessita el virus per generar simptomatologia clínica oscil·la entre uns pocs dies i 21 (per conveni). Per tant, en alguns casos la vacuna “arribava abans” que el virus i en la majoria dels casos permetia que la infecció fos menys severa, reduint la mortalitat. La vacuna vindria a ser una eina incorrecta que genera un efecte parcial correcte o beneficiós.

Però, tenim tractaments dissenyats en origen per ser administrats després de l’exposició, actualment? La resposta és SÍ, però és un sí des d’aquest mes d’agost, com demostra l’assaig PALM.

L’assaig PALM (PAmoja TuLinde Maisha; "junts salvem vides", en llengua suahili local) és un assaig controlat de camp, aleatoritzat i multicèntric per avaluar la seguretat i l’eficàcia de quatre agents terapèutics per al tractament de la infecció per virus de l'Ebola. Tres de les teràpies estan basades en anticossos monoclonals (individuals, com mAb114, o còctels, com Zmapp o RegnEB3) i la quarta és un antiviral de baix pes molecular, Remdesivir. El control a batre, o superar, era Zmapp, que ja s’havia fet servir a les darreries de l’altre brot, el 2014-16 (assaig PREVAIL II) i que havia demostrat una millora en els percentatges de recuperació de pacients tractats, però NO significativa. Tots els grups d'infectats reberen algun dels quatre tractaments, per la qual cosa no hi havia comparació possible amb un grup sense tractar, sols amb tractament de suport (antipirètics, reposició d'electròlits, etc.). L’estudi va començar l’octubre del 2018 però la molècula fabricada per Regeneron (el RegnEB3) entrà a l’assaig a final de desembre a instàncies de l'OMS i el seu comitè d’experts ad hoc

L’estudi havia d’involucrar 725 pacients i s’assumia que caldrien més brots d'ebola per arribar al nombre total, acceptant que el brot actual s'hauria controlat en pocs mesos. Però desgraciadament no ha estat així (perquè el brot encara està fora de control) i s’ha cancel·lat, un cop arribats als 680 individus, en trobar-se diferències significatives en els primers 499 pacients. Malgrat que es necessitaven les dades de 725 pacients per assolir uns resultats amb solidesa estadística, els resultats amb dos d'aquests tractaments, mAb114 i RegnEB3, han estat tan bons respecte dels altres que no ha fet falta arribar a la xifra establerta. A partir d’ara la idea és donar solament aquests dos tractaments com a teràpia postexposició. Cal remarcar que ambdós anticossos van tenir el seu origen en supervivents previs d'infecció per ebola.

Però, què és el RegnEB3? Doncs és un còctel de tres anticossos monoclonals —però que no van ser-ho al començament— completament humans, produït mitjançant les tecnologies VelociSuite®, de Regeneron. Té la consideració de medicament orfe tant per part de la Food and Drug Administration com de l’European Medicines Agency. S’està desenvolupant, provant i fabricant com a part d’un acord establert el 2015 amb l’Autoritat de Recerca i Desenvolupament Biomèdic Avançat (BARDA), del Departament de Salut i Serveis Humans (HHS) dels EUA, però la seva seguretat i eficàcia no han estat COMPLETAMENT avaluades per cap autoritat reguladora.

I què és el mAb114? Doncs és un ÚNIC anticòs monoclonal, derivat originàriament de la sang d’un supervivent de la malaltia del virus de l’Ebola contreta a Kikwit (RD Congo) el 1995, i que s’adreça al domini d’unió al receptor de la glicoproteïna EBOV. A principi del 2018, es va realitzar un assaig clínic de fase I d’aquesta molècula a càrrec del NIH (EUA). El mAb114 va ser desenvolupat sota contracte de MedImmune (Gaithersburg, MD, EUA) segons la normativa GMP (Bones Pràctiques de Fabricació), i se subministra liofilitzat a raó de 400 mg per vial de vidre. La temperatura d'emmagatzematge a llarg termini és de 2-8°C, però les proves d'estabilitat també han demostrat que es manté estable a 40°C fins a 6 mesos. El mAb114 es reconstituiria amb aigua estèril i s’afegirien 100 ml de solució salina per a infusió intravenosa. 

Els resultats de l’assaig PALM indiquen que per a malalts amb baixa càrrega vírica, que HAURIA DE SER la situació NORMAL, però no ho és en aquesta epidèmia, RegnEB3 assoleix un 94% de supervivència i mAb114 un 89%, mentre que Remdesivir un 67% i Zmapp, el control, un 76%. La taxa general de supervivència d’aquesta epidèmia al Congo ara mateix és del 33% de mitjana.

La teràpia antiebola amb anticossos monoclonals, doncs, sembla un recurs prometedor, però jo hi veig un problema greu, ara mateix. La producció de mAbs és un procés d’enginyeria biofarmacèutica complex. Per això, poden les plataformes de producció disponibles actualment respondre efectivament en cas d’emergència? Jo crec que NO, ara i per molts mesos o anys. Així que la discussió està oberta.

El brot d'ebola actual és el segon més gran de la història i el nombre de contactes de primer rang es compten per milers. Amb aquestes xifres, les dosis de mAb necessàries per a cada pacient poden ser elevades si partim del fet que les dosis eficaces en estudis preclínics en primats no humans amb un pes de 50 kg és d'1 g de mAb, una simple extrapolació per als humans (pes mitjà de 70 kg) portaria a necessitar entre 5 i 10,0 g de mAbs per a cada tractament individual d'ebola. Tot i que sembla poc, la realitat és que costa molt de produir.

És per això que dic que amb la informació disponible, i si els anticossos s’han obtingut en plantes pilot, encara que sigui sota Bones Pràctiques de Fabricació (per tant perfectament estandarditzades i escalables), no tinc gens clar que els volums produïts i disponibles actualment de mAb114 i RegnEB3 donin per a una demanda important. I què farem quan no n'hi hagi prou? Esperem que no passi i que es continuï produint entre brots per estar a punt per al següent brot.

El desenvolupament de nous tractaments preventius o postexposició fiables per a les malalties requereix sovint una confluència virtuosa d’avenços científics, temps i DINERS. Que els governs occidentals i les corporacions privades perdessin una oportunitat primerenca per curar el que valoraven, i de fet és, com una malaltia exclusivament africana no és una sorpresa. Com tampoc ho és que on no arriben els governs arriben iniciatives filantròpiques o altruistes que fan de pont per salvar el “Death Valley” entre la recerca bàsica i les produccions pilot, la bona pràctica de fabricació i els assajos clínics.

El món, ara mateix, és així. Nobody is perfect. Però aquesta, aquesta és una altra història.

Contacta amb Divulcat