Seguint la tendència dels darrers anys, al llarg del 2013 les revistes científiques de referència en biologia i genètica van continuar destacant de manera preferent en les seves portades i els seus editorials els avenços en genètica i genòmica, especialment pel que fa a l’expressió i la regulació gènica, l’estructura i el funcionament del cervell i la importància de la dinàmica bacteriana en sistemes molt diversos. En conjunt, cada cop prenen més importància els aspectes dinàmics i relacionals, fruit dels grans avenços recents en les tècniques d’anàlisi simultània de grans quantitats de dades, com les de high-throughput i metanàlisi.
El cervell, al descobert
Diferents etapes d’estudi del Projecte Cervell Humà, des del genoma fins a les estructures cognitives, passant per la reproducció de proteïnes, la reconstrucció de l‘anatomia de les cel·les o la connectivitat
© Human Brain Project
La notícia més impactant pel que fa al cervell va ser l’inici del Projecte Cervell Humà (Human Brain Project, HBP), una iniciativa internacional en què participen investigadors de cent trenta-cinc centres de recerca. L’objectiu final d’aquest projecte és saber-ho tot sobre el funcionament del cervell, des de l’expressió gènica fins als processos químics i els circuits neuronals. Tota la informació obtinguda s’organitzarà en diverses plataformes, atenent a les aplicacions pràctiques i els coneixements teòrics previstos. Entre els objectius principals destaquen la relació entre les variacions genètiques, l’estructura morfològica del cervell i el comportament humà; la neurociència cognitiva; la neuroinformàtica; la creació d’un atles del cervell humà; l’origen de les malalties cerebrals; les aplicacions clíniques i farmacològiques; la computació d’altres prestacions, i la neurorobòtica. És el projecte neurocientífic més ambiciós del món, amb un termini d’execució de deu anys i un pressupost de 1.200 milions d’euros, dels quals 700.000 aniran a centres de recerca catalans.
La participació catalana al HBP es concentra al Barcelona Supercomputing Center (BSC), el qual s’ocuparà de desenvolupar les eines informàtiques necessàries perquè els 50.000 processadors que intervenen en el projecte puguin interactuar entre si, bescanviïn informació a temps real i imitin la disposició, les connexions i el funcionament de les neurones del cervell humà, tasca que recaurà principalment en el supercomputador Mare Nostrum del BSC; i també en dos equips de recerca de la Universitat de Barcelona, que analitzaran com el cervell representa el cos i de quina manera els canvis en l’aparença física es reflecteixen en l’activitat cerebral i en diversos aspectes del desenvolupament i la regeneració neuronal, en concret en com canvien les sinapsis (les connexions entre neurones) durant l’aprenentatge, respectivament.
Aquesta formació de sinapsis entronca amb una nova disciplina científica que el 2013 va experimentar un gran auge, la connectòmica, que estudia com es connecten els elements de qualsevol sistema complex entre si. En aquest sentit, el connectoma del cervell humà estudia les rutes de connexió de les neurones que formen les diverses xarxes neurals. El Projecte Connectoma Humà (Human Connectome Project, HCP), que es va iniciar al final del 2011, va començar a aportar les seves primeres dades significatives, com la descripció de les xarxes neurals de la visió, des de l’ull fins a totes les àrees implicades del cervell, que interactuen entre si. L’objectiu de l’HCP és rastrejar el cervell de 1.200 humans adults, entre els quals hi ha 300 parelles de bessons univitel·lins (que comparteixen el mateix genoma), per investigar les variacions individuals entre les diverses regions del cervell i analitzar com aquestes diferències es relacionen amb la variabilitat individual pel que fa a la diversitat cognitiva i del comportament. El seu pressupost, de 38,5 milions de dòlars, és finançat pel National Institutes of Health (NIH) dels EUA.
També pel que fa a l’estudi del cervell humà, enguany va continuar el degoteig en la identificació de nous gens implicats en malalties del cervell; en aquest sentit cal aclarir que l’ús del terme malalties mentals per a designar de manera genèrica patologies com l’esquizofrènia i el trastorn bipolar, entre d’altres, comença a ser substituït en els fòrums especialitzats pel de malalties del cervell, atès que s’originen en aquest òrgan com a conseqüència d’alteracions en el seu funcionament i/o de la seva morfologia, molt sovint amb un rerefons també genètic. Entre tots els treballs publicats en aquest camp, en destaquen dos, que serveixen de paradigma per a tots els altres. En el primer s’ha quantificat una part de la càrrega genètica que tenen cinc de les principals patologies psiquiàtriques en l’àmbit mundial: el trastorn bipolar, l’esquizofrènia, el dèficit d’atenció i hiperactivitat, la depressió major i el trastorn de l’espectre autista. En aquest projecte internacional, en què han participat investigadors catalans de l’Hospital de la Vall d’Hebron, de la Universitat de Barcelona, de la Xarxa de Malalties Rares i del Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica, s’ha analitzat l’ADN de 75.000 persones. S’han identificat mutacions fins ara desconegudes associades amb aquestes malalties, i s’ha vist que algunes malalties com l’esquizofrènia i el trastorn bipolar en comparteixen algunes.
En el segon treball s’ha realitzat una metanàlisi de la susceptibilitat genètica a les addiccions a les drogues, les quals també són considerades en els fòrums especialitzats com a malalties del cervell. Ha permès identificar variants gèniques (al·lels) d’una dotzena de gens que es correlacionen amb la susceptibilitat a les addiccions, algunes de les quals afecten regions reguladores d’aquests gens. Altres treballs van permetre identificar noves variants gèniques de susceptibilitat a la impulsivitat, l’agressivitat i les respostes violentes, i s’ha vist que hi ha una correlació entre la proporció de dues hormones d’actuació cerebral, la testosterona i el cortisol, i la possibilitat de cometre actes de violència de gènere. Concretament, un percentatge molt significatiu d’agressors que estan complint penes de presó presenten, en situacions d’estrès agut, una relació testosterona/cortisol més elevada que la mitjana de la població masculina. Aquestes i altres dades contribueixen a entendre millor –no pas a justificar– xacres socials malauradament tan esteses com les addiccions i els actes de violència en l’àmbit de la parella.
En relació encara amb el cervell, es va descriure la reconfiguració de les modificacions epigenètiques que s’esdevenen durant el desenvolupament d’aquest òrgan, des de les etapes fetals fins a assolir l’edat adulta. En superen 100.000, i es produeixen molt especialment, però no únicament, durant la formació de les connexions neuronals (sinapsi), la qual cosa es correlaciona amb el connectoma del cervell i permet vincular l’efecte de l’ambient a l’expressió gènica, pel que fa a la configuració morfològica i funcional del cervell.
Finalment, es va desenvolupar un organoide cerebral in vitro, un òrgan derivat de cèl·lules mare en cultiu que imita, a petita escala i de manera molt simplificada, un cervell humà, amb moltes de les seves àrees funcionals. L’objectiu és utilitzar aquest sistema simplificat i fàcil de manipular per a estudiar el desenvolupament, la progressió i els possibles tractaments de malalties del cervell.
Individualitat i diversitat
Un dels camps de recerca més intensa en genòmica és analitzar i comprendre com a partir d’un genoma compartit per totes les persones es genera la gran diversitat humana, amb la individualitat de cadascú. L’origen d’aquesta individualitat i diversitat és crucial per a entendre molts aspectes de la salut i la malaltia, com per exemple per què hi ha persones que estan genèticament protegides davant d’algunes malalties i per què hi ha fàrmacs que no proporcionen cap benefici a algunes persones, en funció de la seva individualitat genètica. Enguany es van publicar diversos treballs de gran impacte.
D’una banda, es va publicar el mapa de la variació genètica funcional en humans, on s’ha mesurat l’expressió dels gens de 462 individus dels quals ja s’havia seqüenciat prèviament el genoma, en el marc del Projecte dels 1.000 genomes . Aquest estudi internacional, en què han participat nou centres de recerca europeus, entre els quals hi ha el Centre de Regulació Genòmica i el Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica a Barcelona, permet enllaçar la informació del genoma humà amb l’activitat funcional dels seus gens. Una de les conclusions del treball ha estat que la riquesa de variació gènica que afecta la regulació dels gens humans és molt més alta del que se sospitava, la qual cosa contribueix a incrementar la individualitat i la diversitat a partir d’un nombre limitat de diferències genòmiques.
La investigació de com sorgeix la diversitat de respostes de comportament en individus genèticament idèntics, utilitzant ratolins com a model experimental, però amb clares implicacions per a l’enorme diversitat de comportaments humans, va concloure que la diversitat de comportaments en individus genèticament idèntics es gesta durant el desenvolupament del cervell, ja des de l’etapa fetal, i queda reflectida en la plasticitat estructural del cervell, un aspecte que entronca amb els projectes HBP i HCP esmentats a l’apartat anterior.
Reproducció gràfica del plegament en forma de quàdruple hèlix d’una cadena d’ADN
© Thomas Splettstoesser
Finalment, i tornant a la regulació gènica que contribueix a la diversitat, l’any 2013 es va descriure una nova configuració de la molècula d’ADN que també podria contribuir a aquesta regulació. Des del final de la dècada de 1950 se sap que l’ADN s’estructura en forma de doble hèlix. Tanmateix, fa deu anys es va predir que una sola cadena d’ADN també es podria plegar sobre ella mateixa en forma d’hèlix quàdruple, seguint les mateixes normes de complementarietat entre nucleòtids que regeixen les tradicionals estructures de doble hèlix. En un parell de treballs s’ha demostrat l’existència d’aquestes hèlixs quàdruples, i se n’ha pogut localitzar físicament la formació en diverses zones dels cromosomes. Encara es desconeix, però, la seva funció exacta, malgrat que se sospita que podria estar relacionada amb la morfologia dinàmica de l’ADN i amb la regulació de la seva funcionalitat.
Dinàmica bacteriana i transport cel·lular
Un equilibri adequat dels microbiomes afavoreix el rendiment dels conreus
© Fototeca.cat / Pressmaster / Fotolia.com
Pel que fa a l’estudi dels microbiomes, les comunitats de bacteris simbiòtics, comensals i patogènics que comparteixen un mateix espai, enguany va destacar el seu estudi dinàmic. Per exemple, en diversos treballs s’ha estudiat la dinàmica de les comunitats bacterianes als camps de conreu en relació amb el rendiment de les plantes conreades i amb les accions antropogèniques que es fan sobre els camps. Així, per exemple, s’ha vist que el manteniment d’un equilibri adequat en aquests microbiomes és tan important per al rendiment dels conreus com la quantitat de nutrients que es dipositen al sòl amb els adobs. Tanmateix, un altre treball va descriure l’impacte que tenen els pesticides d’origen químic i els biopesticides sobre les comunitats bacterianes de la rizosfera, la part del sòl immediata a les arrels de les plantes, i s’ha vist que el seu ús afecta negativament la diversitat de bacteris. En el cas dels pesticides d’origen biològic, aquest efecte es produeix en concentracions lleugerament superiors que en el cas dels d’origen químic analitzats. També s’ha proposat la utilització intencionada de determinats bacteris per a incrementar el rendiment dels conreus, com per exemple bacteris productors de substàncies que interactuen amb les hormones vegetals, com la desaminasa del carboxilat d’aminociclopropà (ACC), per a estimular el seu creixement, però encara es desconeixen els efectes que tindria el seu alliberament sobre l’equilibri i la dinàmica dels microbiomes ja establerts.
A partir del segle XIX, els canvis en els hàbits alimentaris van alterar els microbiomes bucals i van fer més abundants els cariogènics
© Fototeca.cat / AY / Fotolia.com
Pel que fa als microbiomes humans, també se’n va analitzar la dinàmica en relació amb diversos aspectes de la salut. Per exemple, s’ha vist que la sequedat vaginal que es pot produir després de la menopausa és deguda a canvis en la composició del microbioma vaginal, els quals són conseqüència directa de les alteracions hormonals que acompanyen la menopausa. També s’han analitzat microbiomes fòssils, concretament de persones que van viure abans i després de les revolucions neolítica, que va esdevenir fa uns 10.000 anys, i industrial, de mitjan segle XIX. S’ha vist que els grans canvis d’hàbits alimentaris que es van produir com a conseqüència d’aquestes revolucions tècniques i culturals van alterar dràsticament els microbiomes bucals, que s’hi van adaptar, la qual cosa va fer que a partir del segle XIX uns dels bacteris bucals més abundants fossin els cariogènics.
Finalment, cal destacar els treballs dels guardonats amb el premi Nobel de medicina i fisiologia, els nord-americans Randy W. Schekman i James E. Rothman, i l’alemany Thomas C. Südhof, que van contribuir a dilucidar els mecanismes que governen el transport intracel·lular de molècules, en vesícules específiques, i el seu alliberament en el moment i el lloc precisos. Schekman va identificar un grup de gens, entre els quals hi ha els anomenats Sec i COPII, implicats en el tràfic intracel·lular de vesícules. Rothman va descobrir la maquinària proteica que permet que les vesícules es fusionin entre si i amb la membrana cel·lular, per alliberar el seu contingut, seguint un model similar al de les dues guies d’una cremallera, específica per a cada vesícula i cada localització. Finalment, Südhof va descriure els senyals que permeten que les vesícules alliberin el seu contingut amb absoluta precisió espaciotemporal i de manera ràpida. La importància d’aquests treballs no rau únicament en aspectes de recerca bàsica, sinó també aplicada, atès que s’han descrit alteracions en aquests sistemes que provoquen determinades malalties humanes, entre les quals cal esmentar afeccions neurològiques, diabetis i malalties immunitàries.