Vacunologia inversa
La vacunologia inversa permet dissenyar antígens immunogènics més eficaços i específics que els de les vacunes convencionals
© CDC / Pamela Cassiday / M. S. Pertussis and Diphteria Laboratory
Un dels reptes més importants de la medicina és aprofundir en la prevenció i l’eradicació de malalties, i una de les eines més potents de què es disposa en l’actualitat són les vacunes. Fa una dècada i mitja el desenvolupament de tècniques d’anàlisi i cribratge d’alt rendiment (highthroughput screening) va permetre desenvolupar un nou sistema per a obtenir vacunes molt més específiques, l’anomenada vacunologia inversa. La genòmica, juntament amb la proteòmica i l’estructuròmica, permeten identificar de manera raonablement senzilla i ràpida tots els gens d’un organisme i predir la funció i l’estructura de les proteïnes que codifiquen, unes dades que la vacunologia inversa utilitza per a dissenyar antígens immunogens més eficaços i específics.
L’any 2016 diverses revistes de referència van destacar l’èxit de la primera vacuna desenvolupada mitjançant vacunologia inversa, que va ser aplicada a segments significatius de diverses poblacions pels sistemes sanitaris de diferents països contra el meningococ B.
Les vacunes convencionals es fan amb microorganismes morts o atenuats –és a dir, debilitats o sense capacitat infectiva–, o amb alguna de les seves proteïnes o toxines, amb l’objectiu que estimulin el sistema immunitari perquè en guardi memòria immunològica. El desenvolupament directe a partir d’aquests microorganismes fa que es requereixin múltiples experiments, llargs i costosos, i complexos processos de purificació. La vacunologia inversa, en canvi, parteix de l’anàlisi bioinformàtica del genoma de l’organisme patogen, amb l’objectiu d’identificar, sense necessitat d’aquestes múltiples provatures al laboratori, quina o quines de les proteïnes que codifica poden ser més antigèniques i, en conseqüència, poden estimular i activar millor la memòria immunològica. A partir d’aquestes dades se sintetitzen al laboratori de manera directa, la qual cosa permet assajar-ne l’efectivitat i l’absència d’efectes secundaris significatius de manera molt específica.
El gran èxit de la vacuna inversa contra el meningococ B rau en la complexitat d’aquest organisme, que havia fet fracassar tots els intents d’obtenir-ne vacunes convencionals. Aquest organisme està recobert d’unes molècules de polisacàrids que també es troben en les cèl·lules humanes, motiu pel qual el sistema immunitari no les pot detectar com a foranes. A més, les proteïnes que són específiques d’aquest microorganisme són molt variables i poden arribar a presentar fins a sis-centes formes diferents, cosa que dificultava l’obtenció d’una vacuna única que fos vàlida per a totes les soques de meningococ B. L’anàlisi bioinformàtica de moltes d’aquestes soques va permetre identificar les proteïnes més comunes en totes, a partir de les quals es va sintetitzar aquesta vacuna. Comercialitzada amb el nom de Bexsero®, a Catalunya es va començar a aplicar al final del 2015.
També al llarg de l’any es van publicar més d’una seixantena de treballs sobre el desenvolupament d’altres vacunes amb aquesta tècnica contra diverses malalties, incloses les tumorals. Actualment, s’estan desenvolupant vacunes inverses contra més d’una dotzena d’agents infecciosos i malalties diferents, com per exemple contra l’hepatitis B, la gonorrea, la pneumònia, la leishmaniosi i el dengue, entre d’altres, i també es treballa amb aquest sistema per a fer una vacuna universal contra el càncer.
Ressituar la humanitat
Vistes dorsal (A) i medial (B) del peu del recentment descobert Homo naledi, que presenta una articulació adaptada (C) per a caminar dret
© Lee R. Berger
La descoberta d’una nova espècie d’homínid en una cova de Sud-àfrica, l’Homo naledi, va aportar una nova baula fòssil a la cadena ramificada que condueix dels primats primitius als primats antropomorfs moderns i, molt especialment, als pertanyents al gènere Homo. Es caracteritza per tenir les extremitats amb una estructura òssia d’aspecte modern, amb peus adaptats a caminar dret i canells a manipular objectes, però amb un crani molt petit i dits llargs i corbats, típics dels primats adaptats a pujar als arbres. La seva datació, encara no confirmada, diu que té entre 2 i 2,5 milions d’anys d’antiguitat, i el situa aproximadament a l’època de divergència entre els australopitecs i els homínids, la qual cosa permet entroncar millor les diverses famílies d’aquest grup d’organismes.
En aquest sentit, des de fa dècades, tots els estudis paleontològics, genètics, evolutius i filogenètics indiquen que l’espècie humana es troba en una branca qualsevol de l’arbre de la vida que comparteix amb la resta de primats, i que de manera més o menys directa està emparentada amb tota la resta d’éssers vius. Tanmateix, sovint es deia que la principal diferència entre nosaltres i la resta d’animals residia en la capacitat de generar cultura, que semblava que era exclusivament humana. A mitjan segle passat, el primatòleg català Jordi Sabater i Pi ja va descriure l’existència de petites diferències culturals entre grups de ximpanzés que es transmetien per aprenentatge, cosa que podia fer retrocedir l’origen de la cultura –o de protocultures, com sovint se les anomena per a distingir-les de les humanes– als primats antropomorfs.
Diversos treballs, però, indiquen que la cultura no és una qüestió qualitativa, sinó de grau –quantitativa, per tant–, atès que s’han trobat indicis culturals en altres animals tan allunyats dels primats com poden ser alguns ocells (lloros i corbs, entre d’altres) i, fins i tot, en insectes socials, com les abelles. També s’ha vist que la capacitat d’inferir els pensaments i d’interpretar les emocions dels altres individus és una qüestió de grau, en cap cas exclusiva de la nostra espècie, la qual cosa també contribueix a ressituar els Homo sapiens al lloc que els pertoca dins l’arbre de la vida.
Els corbs, per exemple, mantenen una estricta jerarquia social que es manifesta en el lloc on fan els seus nius, en l’ordre a l’hora de buscar menjar i en la possibilitat d’aparellar-se, i que transmeten de pares a fills per aprenentatge. També s’ha vist com diversos ocells, com els lloros, aprenen a obrir tanques i ensenyen com s’ha de fer als altres del seu grup. Cada grup resol el problema d’una manera lleugerament diferent, la qual cosa també estableix la base de petites diferències protoculturals. Pel que fa a les abelles, s’ha constatat que quan aprenen una tasca nova o una ruta nova per a anar a buscar menjar, l’ensenyen a les altres abelles del seu rusc, cosa que també serveix de base per a establir diferències protoculturals entre ruscos a l’hora de resoldre problemes ecològics.
També el 2016 es va descartar la idea que es tenia que només els humans poden adonar-se dels pensaments dels seus congèneres, un aspecte que s’anomena teoria de la ment. Aquesta teoria es defineix com la capacitat d’atribuir pensaments i intencions a altres individus, i des del punt de vista evolutiu s’ha seleccionat perquè permet anticipar-se a les accions dels altres abans que siguin obertament manifestes. Diversos treballs van descriure que, com a mínim, algunes espècies de primats antropomorfs, com els ximpanzés, els bonobos i els orangutans, són capaços d’inferir els pensaments que tenen els seus congèneres sobre algun aspecte quotidià.
Pel que fa a les emocions, diversos treballs van constatar les expressions emocionals de diverses espècies de mamífer que tenen una certa estructura social, com els gossos i els cavalls. Les emocions són patrons de reacció automatitzats que es desencadenen de manera preconscient com a resposta a una situació que es percep com una amenaça potencial, i es reflecteixen a la cara. Això permet compartir les emocions amb els altres membres del grup, un aspecte que contribueix a la seva cohesió. Els investigadors van poder identificar les expressions emocionals d’aquests animals i van comprovar que les comparteixen a través de l’expressió de la cara. I no tan sols això, sinó que també van mostrar que tant els cavalls com els gossos són capaços d’interpretar correctament les expressions emocionals humanes, la qual cosa s’interpreta, des del punt de vista evolutiu, com una adaptació a la seva domesticació. Totes aquestes característiques s’han anat perfilant progressivament en el decurs de l’evolució, per la qual cosa la seva presència en l’espècie humana és una qüestió quantitativa i no qualitativa.
Noves tècniques de reproducció assistida
Després del primer naixement d’un nadó per generació triparental, s’estudien altres mètodes de reproducció assistida, com editar els gens mitocondrials defectuosos amb la tècnica CRISPR o, fins i tot, obtenir embrions sense la fecundació de cap òvul
© Ed Uthman
Al principi del 2015, el Regne Unit es va convertir en el primer país que va aprovar la generació d’infants triparentals per a processos de reproducció assistida, i al setembre del 2016 es va fer públic el naixement del primer nadó amb aquesta tècnica. La generació de nens triparentals, que científicament s’anomena donació de mitocondris o tecnologia de manipulació mitocondrial (MMT, per les inicials en anglès), permet el naixement de persones sanes que altrament haurien estat afectades per alguna malaltia d’origen mitocondrial. S’han descrit unes 150 malalties mitocondrials diferents, i es calcula que apareixen en 1 de cada 8.000 naixements vius.
Els mitocondris són els orgànuls cel·lulars encarregats de generar grans quantitats d’energia metabòlica, i contenen el seu propi ADN. Durant la fecundació d’un òvul per un espermatozoide, només l’òvul aporta mitocondris al nou zigot, de manera que si són portadors d’una mutació genètica que afecta la seva funcionalitat i causa una malaltia genètica, tots els descendents d’aquella persona l’heretaran. En aquest context, la tècnica de donació de mitocondris consisteix a substituir, in vitro, els mitocondris d’un òvul d’una persona afectada d’una malaltia mitocondrial per mitocondris d’una persona sana, i fecundar després aquest òvul "híbrid" amb un espermatozoide de l’altra persona implicada en el projecte parental. Quan neixi, el nadó tindrà ADN procedent de tres progenitors diferents: l’ADN nuclear serà del pare i de la mare (la meitat de cadascun), i l’ADN mitocondrial serà d’una tercera persona, la que hagi actuat de donadora de mitocondris –per això, els infants nascuts gràcies a aquesta tècnica s’anomenen col·loquialment infants triparentals.
Una alternativa, proposada i assajada amb èxit en ratolins per un equip de l’Hospital Clínic, l’IDIBAPS, l’Hospital de Sant Joan de Déu i l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC), en col·laboració amb científics del Salk Institute a La Jolla, als Estats Units, és utilitzar la tècnica CRISPR, que va ser notícia destacada l’any passat, i que permet editar de manera dirigida i precisa els gens mitocondrials defectuosos i revertir-ne la mutació.
També es van obtenir embrions sense necessitat de fecundar cap òvul, la qual cosa significa una autèntica revolució del concepte de paternitat i maternitat, amb fortes implicacions ètiques, amb una tècnica que, de moment, s’ha assajat en ratolins, amb bons resultats. Aquesta tècnica consisteix a tractar químicament òvuls perquè es desenvolupin en cèl·lules similars a les adultes, anomenades partenogenots, però que, a diferència de les cèl·lules adultes, només tenen la meitat de cromosomes (els mateixos que tenia l’òvul). A aquests partenogenots, se’ls microinjecta el nucli d’un espermatozoide, que aporta l’altra meitat de cromosomes, i en presència d’un determinat medi de cultiu es comencen a desenvolupar com un embrió normal. Implantats en l’úter de mares adoptives, han permès el naixement de ratolins perfectament sans i fèrtils. Aquesta tècnica, anomenada Phicsi, es pot aplicar també a cèl·lules adultes, a les quals s’hagi reduït prèviament a la meitat el nombre de cromosomes, per a emular el contingut genètic d’un partenogenot. Això implica que es podrien obtenir descendents a partir de dos homes utilitzant una mare de lloguer durant la gestació, amb un espermatozoide d’un d’ells i una cèl·lula qualsevol de l’altre home, per exemple, epitelial, la qual, un cop reduït a la meitat el seu nombre de cromosomes, actuaria de cèl·lula femenina sense ser un òvul.
Autofàgia
El premi Nobel de medicina i fisiologia del 2016 va ser per a l’investigador Yoshinori Ohsumi pels seus treballs sobre l’autofàgia. L’autofàgia, mot que deriva de les arrels gregues auto ‘mateix’ i phagos ‘menjar’, és el procés mitjançant el qual les cèl·lules degraden i reciclen els seus components. És un procés catabòlic molt conservat en tots els eucariotes. La cèl·lula segresta les molècules i els orgànuls cel·lulars que són innecessaris en cada condició fisiològica concreta o bé que estan malmesos, i els tanca en vesícules de doble membrana. Aquestes vesícules els transporten fins als lisosomes, uns orgànuls que contenen enzims hidrolítics, els quals degraden aquests materials i permeten que, eventualment, la cèl·lula en recicli les macromolècules elementals que els formaven per a generar nous components cel·lulars.
Com a procés cel·lular, l’autofàgia va ser descrita per primer cop a la dècada de 1950. Ohsumi va generar i analitzar diverses col·leccions de mutants de llevat que presentaven alteracions en aquest procés. En un treball que es considera clau publicat el 1993 en la revista FEBS Letters, va identificar quinze gens essencials per mitjà d’aquest procés, que es troben també en totes les cèl·lules eucariotes, incloses les humanes. Els descobriments d’Ohsumi han permès entendre la importància cabdal de l’autofàgia en molts processos fisiològics, entre els quals destaquen el desenvolupament embrionari, la diferenciació cel·lular, l’adaptació de les cèl·lules a la manca d’aliment i la resposta a les infeccions, incloent-hi processos típics de les cèl·lules del sistema immunitari. També han permès veure que, quan l’autofàgia no es produeix de manera correcta, pot comportar la manifestació de diverses patologies, com el càncer, la diabetis i la malaltia de Huntington. I s’ha vist que una autofàgia correcta es correlaciona amb la longevitat, i que si falla accelera els símptomes d’envelliment. El seu impacte en les ciències biològiques ha estat enorme; només el 2016 es van publicar més de 5.000 treballs sobre el tema.