Membre d’una família burgesa de Bilbao, es llicencià en dret a la Universitat de Deusto. Inicià l’activitat política com a president de les joventuts d’Acció Catòlica de Biscaia. El 14 d’abril de 1931, amb un grup de correligionaris, proclamà la República Basca des de l’ajuntament de Getxo. La iniciativa no tingué conseqüències, però contribuí a fer-lo destacar entre els dirigents del Partit Nacionalista Basc. Fou diputat de les tres legislatures de la República, i com a alcalde de Getxo presidí la comissió d’alcaldes que fou designada per a estructurar l’Estatut d’Estella. Des del 1931 la seva personalitat s’imposà com la més destacada i decidida del partit, i assolí un paper fonamental en la seva evolució durant la República, que fou explicada en el seu llibre Entre la libertad y la revolución 1930-1935 (Bilbao 1935).
Quan s’esdevingué l’aixecament del 1936, el Partit Nacionalista Basc romangué al costat de la república, i les corts aprovaren l’estatut d’autonomia d’Euskadi (1 d’octubre). Aguirre fou elegit lehendakari (president) del govern basc (7 d’octubre), al davant del qual reforçà la unió entre el seu partit i els del Front Popular, mantingué l’ordre i el culte religiós a la rereguarda i incrementà l’esforç militar; a la darrera fase de la lluita a Biscaia assumí personalment el comandament de les forces armades. El mes d’agost de 1937 s’instal·là amb la delegació basca a Barcelona, i el gener del 1939, es traslladà, amb el seu govern, a París.
La Segona Guerra Mundial el sorprengué al N de França, i després d’una sèrie de peripècies a Bèlgica i a Alemanya, que foren narrades en el seu llibre De Guernica a Nueva York, pasando por Berlín (1943), arribà a Amèrica. El 1945, abans de la fi de la Segona Guerra Mundial, retornà a París, on reorganitzà el govern basc a l’exili, el qual presidí fins al final de la seva vida.