A través del duc de Vendôme, aconseguí d’introduir-se a la cort de Felip V d’Espanya; el rei, acabat d’enviduar, es casà, per recomanació seva, amb Isabel de Farnesio, filla del duc de Parma. Alberoni, com a conseller de la nova sobirana, s’erigí en primer ministre (1717). Isabel se serví d’Alberoni per als seus projectes d’obtenir a Itàlia estats per als seus fills. Alberoni destituí els ministres que no li eren prou addictes i refermà la seva posició amb el cardenalat, aconseguit aquell mateix any, gràcies a haver fet cooperar les naus de Felip V en l’alliberament de Corfú. Amb aquesta excusa féu fer grans aparellaments militars i navals a Barcelona, cosa que alarmà les potències garants del statu quo d’Utrecht-Rastatt; a més, declarà que Felip V arrabassaria a l’emperador els dominis italians que Isabel de Farnesio reservava per al seu primogènit Carles, i de fet, un estol s’apoderà per sorpresa de Sardenya (agost-novembre del 1717). Encoratjat per l’èxit, adreçà a Sicília (juny del 1718) una altra flota, quatre vegades més gran que l’anterior, però l’esquadra que Anglaterra havia enviat a la Mediterrània la desféu prop del cap Passero, a Sicília. Atès que el govern borbònic d’Espanya continuava intrigant, la França del regnat de Felip d’Orleans envaí la península Ibèrica pel País Basc i per Catalunya, alhora que a l’interior del Principat rebrotaven els guerrillers antifelipistes del Carrasclet i que els vaixells britànics atacaven Vigo i Santoña. La diplomàcia anglofrancesa convencé els reis d’Espanya que, si volien la pau, havien d’expulsar Alberoni (desembre del 1719). Alberoni, destituït, es traslladà a Roma. Malgrat la mala rebuda inicial, més endavant féu un important paper en la política italiana des dels Estats Pontificis.