Fill del segon duc d’Alba Fadrique Álvarez de Toledo y Enríquez i d’Isabel de Zúñiga. Marquès de Vilafranca do Bierzo pel seu matrimoni amb María Pimentel-Osorio. Patge de Ferran II de Catalunya-Aragó. Participà el 1512 en la conquesta de Navarra i posteriorment en les campanyes de Flandes, Alemanya i Itàlia. Virrei de Nàpols, reduí la noblesa i combaté els bandolers. El 1538 inicià la construcció de fortificacions a la ciutat i al llarg de la costa; dugué a terme impotants millores urbanístiques a la capital. El 1540 decretà l’expulsió dels jueus del regne. Aconseguí d’implantar a Nàpols la inquisició, mesura que provocà una important revolta (1547) amb el suport del papa i reprimida durament. El seu prestigi li permeté de casar la seva filla Elionor amb el gran duc de Toscana Cosme I de Mèdici (1539).