Des del 1477 exercí diversos càrrecs polítics a Roma, i el 1487 anà a Salamanca, d’on fou professor. Inicià la noblesa de la cort castellana en els estudis clàssics. Realitzà una missió diplomàtica prop del soldà d’Egipte (1501-02), fou protonotari apostòlic i conseller d’Índies, i des del 1505 fins a la seva mort, degà del capítol de la catedral de Granada. L'Opus epistolorum (Alcalà, 1530) és una mina de notícies diverses (sobre la inquisició, els jueus, els moriscs, els personatges de la cort, etc) i abraça el període 1488-1525. La De Orbe Novo Decades (Alcalà, 1530), crònica de les expedicions i descobriments d’Índies, fou confeccionada amb informació directa, obtinguda dels grans exploradors i almiralls del seu temps que l’autor conegué directament, entre ells el mateix Colom. L’obra, formada per vuit dècades, que arriben fins l’any 1525, converteix l’autor en el primer historiador d’Índies. En la seva elaboració fou estimulat per Antonio de Nebrija, el qual publicà a Sevilla (1511) la primera dècada: Opera legatio babylonica oceani decas, que ja set anys abans havia estat publicada, en extracte i en italià, a Venècia. També a cura de Nebrija eren publicades a Alcalà les tres primeres dècades (1516). Anghiera fou també autor d’uns Poemata (València, 1520) la major part dels quals havien acompanyat l’edició de la primera dècada.