Lluità el 1495, durant l’ocupació francesa, pel retorn del seu germanastre Ferran II; el 1497 fou lloctinent general de l’Abruç. L’any següent fou establert el seu matrimoni amb Lucrècia Borja, filla del papa Alexandre VI, per tal de refermar els lligams entre Nàpols i la cort pontifícia. Rebé del seu pare, en aquesta ocasió, el títol de duc de Bisceglie i príncep de Salern, i s’establí a Roma. La política filofrancesa del papa deteriorà, però, les relacions entre aquest i la cort napolitana: el 1500 Alfons d’Aragó fou ferit greument a les escales de Sant Pere del Vaticà i, quan encara guaria de les ferides, assassinat a la seva cambra. Hom acusà Cèsar Borja de l’homicidi; de fet, sembla que el veritable executor material del delicte fou el seu seguidor valencià Miquelot Corella.