Fou fundada el 1944 a Barcelona per iniciativa de l’empresari Jesús Serra i Santamans, i té l’origen en la mutualitat de previsió social creada el 1915. El seu nom respon a la sigla en castellà d’Assistència Sanitària Econòmica per a Empleats i Obrers, Mutualitat de Prevenció Social. L’any 1965 deixà de ser una entitat de previsió social i es convertí en mútua patronal d’accidents de treball i malalties professionals. El 1990 passà a ser una mútua d’accidents de treball i malalties professionals de la Seguretat Social. A partir del 1996, a més de la gestió d’accidents de treball i malalties professionals, començà a cobrir la prestació econòmica de la incapacitat temporal per contingències comunes i pel cessament d’activitat de treballadors autònoms (2010), i les prestacions de cura del menor i de risc durant l’embaràs i la lactància natural (2011).
L’any 2005 separà la seva activitat com a serveis de prevenció aliens i constituí la Societat de Prevenció d’Asepeyo, que des del 2013 es denomina Aspy Prevenció, i de la qual es desvinculà com a propietària el 2014.
El 2015, amb la nova Llei de mútues, Asepeyo passà a denominar-se Asepeyo, Mútua Col·laboradora amb la Seguretat Social.
És la primera mútua de l’Estat espanyol en el seu camp. El 2023 tenia 142 centres assistencials en diverses poblacions de Catalunya i de la resta de l’Estat espanyol, més de 268.958 empreses afiliades, 2.273.474 treballadors assegurats i 494.110 autònoms adherits.