Germà d' Ethel Barrymore i de John Barrymore . S'inicià en cinema amb A New-York Hat al costat de Mary Pickford, i col·laborà amb David Wark Griffith com a actor i guionista. Treballà en més de 250 films. Dirigí també algunes pel·lícules, entre les quals Madame X (1929). Cal destacar els seus papers a America, de Griffith (1924), Mata Hari (1932), Grand Hotel (1932), Camille (1935), Captains courageous (1936), Duel in the Sun (1946) i Key Largo (1948).
Pseudònim de Lionel Blythe, actor cinematogràfic i teatral nord-americà.