El 513 aC Darios l’ocupà, amb motiu de passar el Bòsfor per envair Grècia, i canvià sovint de dominador a causa del seu emplaçament, clau del pas de la mar, que permetia, alhora, el forniment de blat als grecs i la separació de l’Imperi Persa de la satrapia de Tràcia, a la vora europea del Bòsfor. Recuperada per Pausànies, rei d’Esparta (478 aC), fins el 472 aC, que una flota atenesa l’expulsà. En refer Trasibul l’imperi atenès, Bizanci tornà a ésser federada, però després de la batalla de Mantinea esclatà una guerra entre Atenes i les ciutats de la costa asiàtica. Quan l’intent hegemònic de Filip de Macedònia esdevingué perillós, s’alçà una coalició contra ell i Filip assetjà Bizanci, sense èxit. El 334 aC el pas d’Alexandre a l’Àsia pels Dardanels deixà la ciutat en poder dels macedonis. Després de l’enfonsament del poder d’Alexandre, Bizanci lluità per tal de mantenir, d’una part, la seva independència i, de l’altra, els tributs que li reportava el pas de l’estret.
Aliada voluntàriament a Roma durant la conquesta de l’Orient, a l’època imperial formà part de la província de Bitínia i el Pont, d’administració senatorial fins a Marc Aureli. Durant la guerra civil per l’accés al tron, l’exèrcit del pretendent Septimi Sever la prengué (196 dC) i l’arrasà. Les diferències d’ordre polític, econòmic, social, lingüístic, cultural i religiós entre l’Orient i l’Occident de l’Imperi portaren Constantí el Gran a la creació d’una nova capital a l’Orient. L’11 de maig de 330 fou consagrada la capital amb el nom de Nova Roma o ciutat de Constantí (Constantinoble). Amb la caiguda de Roma (410) i el destronament de Ròmul Augústul (476), restà com a capital única de l’Imperi i es considerà com a continuadora de la tradició romana fins a la seva fi, el 1453. El nom de Bizanci fou reprès pels humanistes per designar la ciutat de Constantinoble i tot el que s’hi relacionava o hi pertanyia (bizantí, imperi Bizantí).