Els seus inicis professionals se centraren en el teatre de Broadway, on la seva actuació de més èxit fou com a protagonista del drama The Petrified Forest (1935), la versió cinematogràfica de la qual, dirigida per A. Mayo, també interpretà (1936). Casat amb l’actriu Laureen Bacall (1945), amb la qual interpretà algunes de les seves pel·lícules de més èxit, esdevingué un nou tipus de “dur” i de gàngster del cinema americà, amb una personalitat rica i de dimensió tràgica. Treballà, entre d’altres, sota la direcció de W. Wyler (Dead end, 1937), R. Walsh (High Sierra, 1941), J. Huston (The Maltese Falcon, 1941; Key Largo, 1948; The Treasure of the Sierra Madre, 1948; The African Queen, 1951, Oscar a la millor interpretació); M. Curtiz (Casablanca, 1942), Howard Hawks (The Big Sleep, 1946; To Have and Have Not, 1944), D. Daves (Dark Passage, 1947), E. Dmytryk (The Caine Mutiny, 1954), i M. Robson (The Harder they Fall, 1956).