Fill del cardenal Roderic de Borja, després papa Alexandre VI, i de Vannozza Catanei. Fou inicialment destinat a la carrera eclesiàstica, i gràcies a les influències del seu pare obtingué, ben d’hora, diverses prebendes importants: fou protonotari apostòlic (1482), gaudí de canongies i benifets a Xàtiva, a València i a Cartagena; fou bisbe de Pamplona (1491), etc. El 1492 Alexandre VI el nomenà arquebisbe de València, i l’any següent cardenal, tot i que només era un simple tonsurat. Fou ordenat de diaca el 1494. A la mort del seu germà Joan, segon duc de Gandia (assassinat per instigació del mateix Cèsar, segons sembla), renuncià les dignitats clericals i es reintegrà a l’estat secular. Des d’aleshores intervingué activament en la política diplomàtica i militar que menava Alexandre VI, en la qual s’unien els interessos de la Seu Apostòlica i els de la família Borja. Gestionà l’aliança del papa amb Lluís XII de França, i rebé d’aquest rei el títol de duc de Valentinois i el casament amb Carlota d’Albret, germana del rei consort de Navarra i vinculada a la casa reial francesa. Al final del 1499 emprengué la conquesta de la Romanya, territoris pontificis que restaven a mans de senyors feudals i que el papa volia recuperar. El 1500 fou nomenat gonfanoner o capità general de l’exèrcit de l’Església, i el 1501, després dels seus grans èxits en aquesta campanya, Alexandre VI li concedí el títol de duc de Romanya. Participà en moltes altres accions bèl·liques (contra Milà, Nàpols, etc), i fou considerat un dels condottieri més hàbils i més brillants de l’època. Miquel Àngel li construí fortaleses, i Leonardo da Vinci li preparà màquines de guerra; entre els seus capitans figurava Hug de Montcada, futur virrei de Sicília i de Nàpols; Niccolò Machiavelli el presenta com un model de polític “realista” eficaç i sense escrúpols, i com el possible i frustrat artífex de la unitat d’Itàlia. Compartí la fama de crueltat i de lascívia que hom atribueix als Borja. A més de l’assassinat de Joan de Borja, l’acusaren d’haver matat Alfons d’Aragó, duc de Bisceglie, marit de la seva germana Lucrècia, i d’alguns homicidis més. Les seves presumptes relacions incestuoses amb Lucrècia formen part de la “llegenda” de la família. El 1503, després de la mort del seu pare, fou empresonat per Juli II, successor d’Alexandre VI, i perdé els seus càrrecs castrenses a l’Església. Refugiat a Nàpols el 1504, caigué a mans del virrei Gonzalo de Córdoba, el qual l’envià a Castella. Aconseguí d’evadir-se del castell de Medina del Campo, on el tenia reclòs Ferran II de Catalunya-Aragó, i s’incorporà a les forces del seu cunyat Albert, rei de Navarra, que aleshores lluitaven contra els castellans. Morí en un incident del setge de Viana.