Estudià a Connecticut i, de jove, fou lector de guions, oficinista del New Yorker i ballarí en un vaixell fluvial. Assolí un èxit ressonant amb la seva primera novel·la Other Voices, Other Rooms (1948), on presentà un món adolescent situat entre la realitat i la fantasia. Cal esmentar-ne també The Grass Harp (1951) i Breakfast at Tiffany's (1958), sobre l’existència de personatges marginals que per tal d’escapar d’una realitat hostil es construeixen mons imaginaris. Amb In Cool Blood (1966), relat d’un assassinat múltiple, inicià la modalitat narrativa anomenada non-fiction, basada en la reconstrucció novel·lística de fets documentats. Escriví també Music for Chameleons (1980) i Answered Prayers, sàtira inacabada de publicació pòstuma (1987).