Llevat del període 1529-73, que els principals ports de Castella podien expedir directament vaixells a condició que de tornada fondegessin primerament a Sevilla, exercí un estricte monopoli del comerç amb Amèrica. Les seves atribucions entorn del tràfic mercantil, concretades el 1510, foren molt àmplies: organització del tràfic de flotes i d’expedicions colonitzadores, fiscalització de les entrades de metalls preciosos, control i administració dels béns, tant de la corona com dels particulars, arribats de les Índies, registre de vaixells, aprovisionament de mercaderies, aprovisionament de flotes per a les necessitats colonials, llicències d’immigració, cobrament i administració d’imposts, especialment de l' avaria , per a la fiscalització de la qual hom creà el Tribunal de la Contaduría de l' avaria (1596). Fou també un organisme consultiu del govern en el terreny de la política colonitzadora, funció duta a terme per tres funcionaris de nomenament reial (factor, tresorer i comptador secretari) i coordinada pel president de la Casa de Contratación, càrrec creat el 1557 amb funcions executives. El 1511 li foren atribuïdes, amb la creació d’un tribunal de justícia mercantil, funcions judicials amb responsabilitat civil i criminal en les qüestions relacionades amb el comerç i la navegació; la responsabilitat civil passà al consolat de Sevilla (1542) així que fou creat. Aquest tribunal, per tal d’eliminar els conflictes amb la jurisdicció ordinària sevillana, fou organitzat (1596) com una audiència. La Casa de Contratación dugué a terme també una important tasca tecnicocientífica en el terreny de la nàutica i de la navegació i establí, amb la creació del càrrec de pilot major, una autèntica escola de navegació. L’autorització donada als vaixells d’atracar a Cadis, port amb més condicions que no pas el fluvial de Sevilla, comportà la creació d’un Juzgado de Indias (1535) per tal de facilitar a la Casa de Contratación el control del contraban. Amb l’entronització borbònica, la Casa de Contratación fou traslladada a Cadis (1717), però amb l’abolició del seu monopoli (1778) perdé molta importància, abans de desaparèixer definitivament, el 1790.