Prengué part en el frustrat assalt a la caserna de Moncada (1953). Empresonat, fou amnistiat i s’exilià a Mèxic. El 1956 desembarcà a Cuba i participà en la lluita de guerrilles a Sierra Maestra, en la qual comandà la Cuarta Columna (Frank País), que formà el segon front oriental (març del 1958).
Després del triomf de la Revolució Cubana, fou nomenat ministre de les forces armades (novembre del 1959), càrrec al qual sumà els de segon secretari del Partido Comunista de Cuba (1965) i, des del 1976, els de vicepresident del consell d’estat i primer vicepresident del consell de ministres.
Dirigí la contraintel·ligència militar i durant els anys setanta organitzà l’enviament de forces cubanes en suport dels règims comunistes d’Etiòpia i Angola. Ha estat qualificat com un dels dirigents més durs del règim, però també un dels més pragmàtics. El 2006 substituí Fidel Castro com a president en funcions quan aquest fou intervingut quirúrgicament i, posteriorment, caigué greument malalt. Retirat aquest, el febrer del 2008, l’Assemblea Nacional l’elegí president del país (reelegit el 2013). L’abril del 2011 rellevà al seu germà en el càrrec de primer secretari general del Partido Comunista de Cuba. Impulsà mesures limitades per a impulsar l’economia de mercat, entre les quals hi ha la primera llei del règim que permetia la compravenda de propietat privada. Assetjada Cuba per l’embargament comercial, el descontentament per l’escassetat crònica, una oposició cada cop més desafiant i les acusacions internacionals de violació dels drets humans, cedí en alguns aspectes de la seva política repressiva, i el març del 2014 reprengué converses amb la Unió Europea per al restabliment de relacions (suspeses el 1996). El desembre del 2014 anuncià un acord amb el president Barack Obama per al restabliment de les relacions entre Cuba i els Estats Units després de més de cinc dècades.
Les negociacions posteriors portaren, entre d’altres, a l’eliminació de Cuba de la llista de països que donaven suport al terrorisme, al restabliment de les relacions diplomàtiques i a l’aixecament parcial de les sancions nord-americanes a Cuba, i culminaren en la trobada entre els dos presidents el març del 2016 a l’Havana. Durant els mesos posteriors continuà l’aproximació entre els dos països fins a l’arribada a la presidència dels Estats Units de Donald Trump (gener del 2017), el qual la frenà en sec. El 19 d’abril de 2018 fou succeït a la presidència pel vicepresident del país, Miguel Díaz-Canel. Castro, tanmateix, conservà una considerable influència arran de la continuïtat en el càrrec de primer secretari del Partido Comunista. El 19 d’abril de 2021 fou substituït també com a primer secretari del Partido Comunista de Cuba per Miguel Díaz-Canel.