Neix a la Cordillera Central, prop del volcà de Puracé i de les fonts del Patía, i flueix cap al nord, encaixat entre la Cordillera Central i l’Occidental. En arribar al departament de Santander adquireix la seva direcció general SN i penetra al departament del Valle del Cauca, formant una fossa tectònica recoberta, en part, de cendres volcàniques que han donat origen a una fèrtil regió agrícola (cacau, tabac, canya de sucre). A Cáceres el riu abandona la regió muntanyosa per entrar en una plana al·luvial formada pels seus al·luvions i els del Magdalena, al qual s’uneix poc després de Majagual a l’alçada de Mompós. En l’últim tram (des de Cáceres a la desembocadura) és navegable.