Entrà en l’administració reial gràcies al secretari de la reina Isabel, Hernando de Zafra. A la mort del rei Ferran s’uní al partit del príncep Carles contra Cisneros i se n'anà a Flandes (1516). El 1517 fou nomenat secretari reial per Chièvres, i, un any més tard, fou encarregat de la secretaria d’Índies. A partir d’aleshores esdevingué el principal administrador de la corona de Castella, en temps de Carles V. El rei li concedí un dret sobre l’argent i l’or extrets de les mines de les Índies Occidentals (dret de Cobos), que consistia en un morabatí per cada marc de metall. S'oposà als projectes reformistes de Las Casas, i durant la guerra de les Comunitats defensà l’autoritat reial. A la mort del canceller Gattinara (1530) esdevingué un dels consellers més importants de l’Imperi. Del 1529 al 1533 acompanyà Carles V en els seus desplaçaments per Europa. El 1543, en començar el futur Felip II a participar en el govern, Carles V li assignà Cobos com a conseller. Poc temps abans de morir es retirà a Úbeda, i fou enterrat a l’església renaixentista del Salvador, que ell mateix havia fet construir.