Aprengué cartografia a Portugal, on s’havia traslladat el 1474 acompanyant el descobridor. Hom creu que participà en l’expedició de Bartolomeu Dias (1486). Col·laborà amb el seu germà en l’empresa descobridora i entre els anys 1485 i 1488 féu un viatge a Anglaterra per sol·licitar d’Enric VII l’ajuda necessària, que li fou denegada. Ho intentà de bell nou amb Carles VIII de França, però també sense èxit. En arribar a Castella, es trobà que el seu germà acabava d’iniciar el segon viatge cap a Amèrica, i Bartomeu anà cap a Hispaniola (1494) comandant una flota auxiliar. Nomenat primer adelantado de les Índies (1495), fundà la ciutat de Santo Domingo (1496) i fou nomenat per Cristòfor Colom governador de l’Isabela. Reprimí amb energia les lluites entre indígenes i espanyols. L’any 1500 fou empresonat juntament amb els seus germans i enviat a la península Ibèrica, perquè es negà a reconèixer l’autoritat de Bobadilla. Posteriorment féu més viatges a Amèrica, on morí quan pretenia de colonitzar Veragua.