Sota la protecció reial, amb el nom de Reial Col·legi de Santa Maria i Sant Jaume (el títol d' imperial , donat sovint al s XVIII, és degut a la creença d’haver estat fundat per Carles V), per Miquel de Cordelles, complint l’encàrrec testamentari (1574) del seu oncle, el canonge Jaume de Cordells, el qual, el 1572, n'havia redactat els estatus. Inicialment fou destinat als joves de la família del fundador. Fou emplaçat a la part alta de la Rambla, al costat del col·legi de Betlem dels jesuïtes; la portalada, amb l’escut de la família Cordelles, era una notable obra barroca. Tant el càrrec de rector com l’administració requeien en els mateixos estudiants, i els drets de patronat —força amplis— eren reservats a la família fundadora. Vers el 1604 el patró Alexandre de Cordelles i d’Oms, fill de Miquel, n'oferí la direcció als jesuïtes, els quals no l’acceptaren fins el 1635 i no en prengueren possessió fins el 1662, acabada la guerra dels Segadors. Es formà una comunitat de jesuïtes, en part independent de la de Betlem; hi havia uns disset professors, a més de seglars per a l’ensenyament de dansa, música i esgrima. Tingué càtedres de gramàtica i de retòrica, filosofia escolasticosuarista, filosofia moral, història i geografia i llengua francesa. Esdevingué el centre d’estudis de les classes privilegiades de Catalunya, per la qual cosa rebé la denominació de Col·legi o Seminari de Nobles. La rivalitat entre Cordelles i l’estudi general (on hom ensenyava filosofia tomista) es posà de manifest el 1701 amb topades violentes entre els estudiants, que tingueren com a conseqüència el conflicte sorgit entre la ciutat i la cort sobre la provisió de les càtedres d’arts de l’estudi general. Després de la guerra de Successió, malgrat la concentració de tot l’ensenyament superior del Principat a la Universitat de Cervera (en la formació del professorat de la qual el Col·legi tingué molta influència), subsistí l’ensenyament de filosofia a Cordelles. El 1757 fou creada la càtedra de matemàtiques i encarregada a Tomàs Cerdà. Un grup d’alumnes seus creà pel seu compte, el 1764, la Conferència Fisicomatemàtica Experimental, origen de l' Reial Acadèmia de Ciències i Arts de Barcelona , situada encara a l’indret del Col·legi. Amb l’expulsió dels jesuïtes (1767), el bisbe Climent en cedí la direcció al rector del seminari tridentí. A causa, però, de l’existència dels drets de patronat, sorgiren conflictes i, tot i que la direcció fou encomanada a seglars, el Col·legi es decandí. Amb el trasllat del seminari de Montalegre al veí edifici de Betlem, les classes de gramàtica i retòrica donades a Cordelles també s’hi traslladaren; només les de ciències continuaren, a càrrec de la Conferència Física, mentre que una part de l’edifici esdevenia caserna. Amb motiu de la guerra del Francès, l’edifici fou venut i enderrocat.