Féu l’aprenentatge al taller del seu pare, també pintor i gravador, Hans Cranach. Al començament del s XVI s’establí a Viena; a aquesta època pertanyen les primeres obres conegudes de l’artista: la Crucifixió conservada al Kunsthistorisches Museum de Viena (1500) i la Crucifixió conservada a l’Alte Pinakothek de Munic (1503). A la fi del 1504 es traslladà a Wittemberg, on entrà al servei de l’elector Frederic de Saxònia. En 1508-09 féu un viatge als Països Baixos. La coneixença directa de la pintura holandesa contemporània fou transcendental per a la seva obra posterior, més diversa i abundant. Fou amic de Luter, de qui féu excel·lents retrats —particularment dos gravats en coure (el 1520 i el 1521)—, i de Melanchton. La codificació de la nova iconografia protestant hi trobà el seu intèrpret i divulgador. En el quart decenni del segle hom pot considerar acabada la fase creadora de Cranach, puix que es consagrà a la política i al comerç. El 1550, després de la batalla de Mühlberg, fou empresonat juntament amb l’elector Joan Frederic I a Augsburg.
L’obra de Cranach presenta una temàtica molt diversa i sovint contradictòria, i en bona part constitueix una crònica de la vida cortesana de Wittemberg. Féu retrats de personatges protestants i catòlics, de prínceps (Albert de Brandenburg davant el Crucificat, 1520-25, Alte Pinakothek de Munic). Conreà també la pintura religiosa i la mitològica: en són remarcables els nus femenins —que representen Venus, Lucrècia, Eva o Judit—, els quals al principi deriven dels italians, però més tard adquireixen unes característiques més singulars (sinuositat i contorn nerviós); les primeres versions són del començament de segle (Venus, 1509, museu de l’Ermitage de Sant Petersburg).
Es dedicà també a la il·lustració de manuscrits. El seu fill Hans (Wittemberg?, ~1510 — Bolonya, 1537), continuà, amb el seu germà Lucas, dit el Jove (Wittemberg, 1515 — Weimar, 1586), autor de pintures mitològiques conservades a la galeria d’Aschaffenburg, el taller del seu pare, moltes obres del qual li han estat atribuïdes.