Sorgí dels esforços del grup anarcosindicalista català —en especial de Farga i Pellicer—, partidari de posar fi a la clandestinitat, en contra del parer de García Viñas, Trinidad Soriano, Anselmo Lorenzo, etc. El primer congrés es reuní a Barcelona pel setembre del 1881, i aviat assolí un nombre d’afiliats semblants als de la Regional del 1870-73; al congrés de Sevilla, pel setembre del 1882, hi hagué representats 57 934 obrers (38 349 dels quals d’Andalusia, 13 201 de Catalunya i 2 355 del País Valencià). De tota manera, la seva actuació restà esterilitzada per la lluita interna, per tal com la comissió federal, resident a Barcelona fins el 1883 (Francesc Tomàs, Pellicer i Paraire, Canibell, Llunàs i segurament també Farga i Pellicer), hagué de fer cara, especialment a Andalusia, tant als grups anarquistes nihilistes (impulsats pels Desheredados, doctrinalment anarcocol·lectivistes) com als anarcocomunistes (el sevillà Miguel Rubio, Vicente Daza, de Madrid, Martí Borràs, de Gràcia, etc). A més, malgrat la condemna formal de La Mano Negra feta al congrés de València per l’octubre del 1883, no pogué aturar la forta repressió governamental de 1883-84, i de fet deixà d’existir com a central sindical. Tanmateix, actuaren diferents comissions federals (a Valladolid, 1883-86; i de nou a Barcelona, 1887-88), i hom celebrà un congrés extraordinari a Barcelona (setembre del 1884) i un quart congrés a Madrid (maig del 1887) abans de decidir la seva conversió en una Organització Anarquista de la Regió Espanyola (a València, pel setembre del 1888). Anteriorment, des del 1886, s’havia ja intentat una renovació, en una altra direcció, mitjançant l’establiment dels pactes d'Unió i Solidaritat a Barcelona i a València.