A partir del 1919 treballà a l’estació experimental de Rothamsted, on desenvolupà un nou enfocament matemàtic de l’estadística amb tests exactes de significació per a mostres petites i una teoria de l’estimació que els és aplicable, el mètode de la màxima versemblança, les bases de la moderna planificació d’experiències i els mètodes d’anàlisi associats (anàlisi de la variància). Féu recerques en genètica i eugenèsia, que el portaren a ocupar la càtedra Galton d’eugenèsia, després de K. Pearson, a la Universitat de Londres, i la de genètica a la de Cambridge (1943-57). Publicà, entre altres obres, Statistical Methods for Research Workers (1925), The Design of Experiments (1935) i Statistical Methods and Scientific Inference (1956).