Segon comte d’Olivares, succeí el seu pare Pedro de Guzmán y Zúñiga. Acompanyà el futur Felip II a Anglaterra (1554) quan en fou concretat el casament amb la reina Maria I. Participà en la batalla de Saint-Quentin (1557), i dos anys després féu una ambaixada a França per arranjar el casament de Felip II amb Isabel de França. Ambaixador a Roma (1582-90), virrei de Sicília (1591-94) i de Nàpols (1595-99), es distingí per la seva política, fidel als dictats de la corona, la qual cosa li comportà serioses tensions amb el papat i amb la noblesa napolitana. Tornà a Madrid (1599), i fou membre dels consells d’estat i de guerra.