Féu estudis humanístics amb Libani i teològics amb Diodor de Tars, i fou batejat a 25 anys. Menà una vida eremítica, uns quants anys, prop d’Antioquia. Ordenat de diaca (381) i després de prevere (386) d’Antioquia, començà una activitat pastoral intensa, consagrada sobretot a la predicació (la major part de la seva producció data d’aquest període).
El 398 fou consagrat, a contracor, arquebisbe i patriarca de Constantinoble. Amb la seva actitud pastoral i les seves predicacions es guanyà l’enemistat de l’emperadriu Eudòxia i d’alguns bisbes. Un sínode, anomenat “de l’alzina”, reunit prop de Calcedònia (403), el deposà, i fou deportat a Bitínia. Fet tornar tot seguit, davant la indignació popular, fou acollit triomfalment. El 404 fou exiliat definitivament, després que, la nit de Pasqua, la força militar hagué interromput la celebració baptismal. Enviat a Cucusus, al Pont, i posteriorment més lluny, morí pel camí.
A partir del segle VI li fou donat el sobrenom de Crisòstom (‘boca d’or’) per la seva fama d’eloqüència. Pastor d’ànimes més que no pas teòleg, pràctic i moralitzant més que no pas místic, Joan Crisòstom és un dels escriptors cristians més fecunds i una de les grans figures de la literatura cristiana en llengua grega. Les seves obres, que reflecteixen la vida eclesiàstica, política i social d’Antioquia i de Constantinoble, es divideixen en predicacions exegètiques (entre les quals cal destacar els comentaris a Sant Mateu i a l’epístola als romans), en sermons de circumstàncies (són cèlebres els discursos “sobre les estàtues”), en homilies litúrgiques (entre les quals es destaquen les catequesis baptismals), en tractats (el més conegut dels quals és el “del sacerdoci”), etc.
Després del segle X li fou atribuïda la sèrie de texts de la celebració eucarística coneguda amb el nom tradicional de Litúrgia de Sant Joan Crisòstom. Hom en celebra la festa el 13 de novembre a Orient i el 13 de setembre (abans 27 de gener) a Occident.