Amb Main Street (1920) donà a conèixer una narrativa basada en la vida nord-americana de províncies, trajectòria realista que seguí en la resta de les seves novel·les, com Babbitt (1922), Arrowsmith (1925) i Elmer Gantry (1927). Premi Nobel de literatura el 1930. El 1947 publicà Kingsblood Royal.