Hom desconeix els detalls de la seva vida. Sembla, però, que nasqué a la Campània, en el si d’una família aristocràtica. Fou amic de Ciceró i del seu cercle, i també de l’aristòcrata Memmi, al qual dedicà la seva obra De rerum natura (‘De la natura de les coses’). Segons sant Jeroni, se suïcidà a 44 anys, enfollit per l’absorció d’un filtre amorós. Donat afegeix que morí el dia que Virgili prenia la toga viril, però aquesta dada és objecte de discussió.
Filòsof materialista, s’inspirà en l’epicureisme per a la composició del seu grandiós poema, ardu i difícil, escrit en hexàmetres i més aviat arcaïtzant en la forma. Menyspreant la plebs i adreçant-se a un públic refinat i culte, l’autor desgranà, a través dels sis llibres, les seves consideracions filosoficocientífiques, que palesen trets específics de l’epicureisme romà. Així afirmà que la matèria de l’Univers és infinita, que no és creada ni tampoc destruïda i que consisteix en àtoms i buidor, i també que la religió és enemiga de la ciència (llibre I). En el llibre II manifestà que l’ideal de l’home és la felicitat, la qual s’aconsegueix per mitjà de la serenitat, i que les diferències de distribució dels àtoms produeixen cossos diferents, bé que els àtoms en si no tenen qualitats secundàries. També afirmà que l’ànima és material i esdevé matèria còsmica en morir el cos (llibre III), que les sensacions són la forma natural de coneixement, que la matèria desprèn unes làmines energètiques que impressionen els sentits humans, i que les passions, especialment l’amor, han d’ésser fruïdes amb mesura (llibre IV). En el llibre V, presentà Epicur com el model del savi, i sostingué que el seu saber allibera l’home; també restà establert que els déus no han de saber res dels homes ni han d’intervenir en llur vida, i que l’Univers és fruit de l’evolució en tots els éssers. Com a cloenda (llibre VI), Lucreci proclamà que totes les realitats físiques, atmosfèriques i astronòmiques tenen una explicació científica.
Filòsof, més que no pas poeta (com ell mateix es considerà), innovà el lèxic llatí, en introduir-hi calcs enginyosos procedents del pensament grec. També en el vers, bé que no assolí la plenitud clàssica de Virgili o d’Horaci, superà el model (Enni). Observador fred i racionalista del món, s’inflama quan topa amb la humanitat i les seves vicissituds. Escriu una poesia de la dramàtica història dels homes. Considerat com un dels mestres de les lletres llatines i redescobert per Poggio Bracciolini el 1417, fou una de les llums guiadores de l’humanisme.
Als Països Catalans, Joaquim Balcells publicà la traducció catalana del seu poema (la primera versió completa feta a l’Estat espanyol) els anys 1923 i 1932. Eduard Valentí en féu la primera versió completa en castellà el 1961.