Filla del cardenal Roderic de Borja, després papa Alexandre VI, i de Vannozza Cattanei. En les primeres intencions del seu pare, fou destinada a contreure matrimoni amb algun noble valencià (Querubí de Centelles, senyor d’Aiora i germà del comte d’Oliva; Gaspar de Pròixida, comte d’Aversa). Esdevingut pontífex, Roderic de Borja pensà d’utilitzar Lucrècia com a instrument de la política vaticana, i, en la necessitat de reforçar la seva aliança amb la família Sforza, féu que es casés (1493) amb Giovanni Sforza, senyor de Pesaro. Noves exigències diplomàtiques aconsellaren Alexandre VI a anul·lar aquest matrimoni (hi al·legà impotència del marit), a fi de pactar-ne un altre amb la casa reial de Nàpols. Lucrècia tornà a casar-se el 1498, amb Alfons d’Aragó, duc de Bisceglie, fill natural d’Alfons II de Nàpols. El duc de Bisceglie morí apunyalat el 1500, a Roma, crim que s’atribueix a Cèsar Borja, germà de Lucrècia, bé per motivacions polítiques (Cèsar era profrancès i, per tant, contrari a Nàpols), bé per gelosia amorosa (Cèsar potser havia mantingut relacions incestuoses amb Lucrècia). Finalment, el 1501, Lucrècia es casà amb Alfons d’Este, hereu del duc de Mòdena, Ferrara i Reggio, també per conveniències de la diplomàcia pontifícia, i el 1502 deixà Roma definitivament. Durant la seva vida a la cort romana, la filla d’Alexandre VI aconseguí una situació social sense precedents: administrà l’estat del Vaticà en absència del papa (1500), i governà Foligno, Spoleto i Nepi, encàrrec ordinàriament reservat a cardenals; presidí cerimònies oficials, al costat del seu pare, i fou el centre de l’aristocràcia local. El seu nom apareix sempre lligat als episodis sinistres de la llegenda dels Borja (disbauxa sexual, assassinats, etc). A Ferrara, esdevinguda duquessa el 1505, mantingué un cenacle de literats, entre els quals hi havia Ariosto i el qui més tard fou cardenal Bembo. Del duc de Bisceglie tingué un fill, Roderic, que morí el 1512; del duc Alfons I de Mòdena i Ferrara en tingué set, entre ells el duc Hèrcules II i el cardenal Hipòlit d’Este; el Joan de Borja, anomenat l’Infant Romà (nascut el 1498), és considerat també fill seu. Lucrècia fou el membre més italianitzat dels Borja i, fora d’alguna excepció, tant el seu pare com els seus germans li escrivien en italià, quan entre la família era costum la correspondència en català. La seva figura ha estat objecte de molt diverses manipulacions literàries: drames (Lucrèce Borgia, de Victor Hugo), òperes (Lucrezia Borgia, de Donizetti, llibret de F.Romani sobre l’obra d’Hugo; fou estrenada a Milà el 1833, a Barcelona el 1840 i a València el 1841) i biografies (les de Maria Bellonci, F.Berence, G.Boschi, U.Buggelli, M.Catalano, C.Clement, F.Gregorovius, W.Gilbert, G.Portigliotti, G.Zucchetti, etc).