Neix als Andes, entre les Cordilleras Central i Oriental, al Páramo de las Papas, a 3 600 m d’altitud. Pren la direcció nord, cap al Carib, on desguassa en delta. Els seus afluents són el Paez, el Saldaña, el Coello, el Cauca (el més important) i el San Jorge per l’esquerra, i el Bogotá, el Carare, el Sogamoso —important pels jaciments petrolífers de la seva vall— i el César per la dreta. Al curs inferior es divideix en braços, els més importants dels quals són el Loba i el Mompós. És navegable tot l’any a partir de Puerto Barrio. A la seva vall es concentren més de les tres quartes parts de la població colombiana, i s’hi destaquen els ports d’El Banco, Gamarra, Barrancabermeja, Puerto Salgar i Barranquilla.