Fill del duc Ferran de Viseu i successor de Joan II, contragué matrimoni, successivament, amb les princeses Isabel (1495) i Maria (1500), filles dels Reis Catòlics, i amb Elionor d’Àustria (1518), germana de Carles V.
A l’interior menà una política autoritària i aristocratitzant: restringí les llibertats populars i de la burgesia, instaurà unilateralment nous tributs i privilegià el clergat i la noblesa. Durant el seu regnat, l’imperi portuguès ultramarí assolí una gran extensió i Lisboa esdevingué un dels principals centres comercials del continent europeu.