La seva família paterna era de la petita noblesa; la materna, rossellonesa, era d’una major categoria. Destinat al sacerdoci des de la infantesa, anà a Bolonya a estudiar dret canònic i civil; s’hi doctorà l’any 1443. Després d’ésser uns cinc anys vicari general del seu oncle Bernat de Pau, bisbe de Girona, tornà a Itàlia (1449), on serví d’intermediari entre Alfons IV de Catalunya-Aragó i el Vaticà durant la rivalitat napolitanoangevina, esmorteïda momentàniament per la caiguda de Constantinoble (1453). Aquest any, Margarit fou premiat amb el bisbat d’Elna, que regí uns nou anys, la major part des de fora.
En aquesta època entrà en política a nivell nacional; el 16 d’octubre de 1454, en la seva qualitat de membre de les corts, s’adreçà en un famós discurs a Joan de Navarra, en la cerimònia del seu jurament com a lloctinent general de Catalunya. Sense identificar-se explícitament amb cap partit, i sempre en relacions cordials amb el nou rei Joan II, tingué un paper conciliatori fins a la seva tornada a Itàlia com a procurador del rei al Vaticà, però més específicament com a representant del congrés de Màntua (1459-60), per tal de salvaguardar els interessos catalanoaragonesos a Itàlia contra els angevins. Viatjà entre les ciutats de la Lliga Italiana, on feu contacte no sols amb polítics, sinó també amb humanistes i llibreters. El seu retorn a Catalunya coincidí amb la fase més greu de l’afer de Carles de Viana. El mateix any fou nomenat bisbe de Girona. El trencament entre la generalitat i Joan II obligà la reina Joana Enríquez i el seu fill Ferran a retirar-se a Girona, on, dins la Força, un grup reduït de famílies locals, inclosos els Margarit, es defensava contra l’exèrcit del comte de Pallars. Salvada només per l’arribada dels aliats francesos de Joan II, la ciutat sofrí un seguit de setges que obligaren el bisbe a cedir les claus als francesos, ara aliats de la generalitat (1469). Dos anys més tard, però, Margarit tornà la ciutat a mans de Joan II (octubre del 1471), preludi de la fi de la guerra civil. A la mort de Joan II (1479), Margarit repetí sota Ferran II de Catalunya-Aragó el paper que havia fet sota el seu pare. Entre el 1481 i el 1484, com a ambaixador ambulant, negocià una nova política ferrandina amb els principals poders italians, primer pas vers l’hegemonia hispànica del segle XVI. Conseqüència particular fou el seu nomenament com a cardenal de Santa Lucia in Silice (1483). Margarit és un producte típic de la convivència italocatalana de l’època humanista. Des de la seva primera visita a Itàlia s’interessà per col·leccionar manuscrits, per a l’educació i la història. Reuní una gran biblioteca, malauradament dispersa arran de la seva mort. Intentà, sense èxit, de fundar un estudi general a Girona.
Escrivia normalment en llatí: deixà un Templum Domini, tractat sobre les relacions entre l’Església i l’estat, Corona Regum, dirigida per Ferran el Catòlic —una mena d’espill de prínceps—, una breu història dels orígens dels reis gots i hispànics, i una prehistòria de la península Ibèrica: Paralipomenon Hispaniae libri decem (imprès per Sancho Nebrija, a Granada, el 1545), que inclou des dels orígens fins al cèsar August, en la qual hom pot notar una refinada crítica dels historiadors locals i una calculada utilització de les noves edicions de texts clàssics. Deixà també altres obres, que s’han perdut.