A 17 anys es traslladà a Nova York per a estudiar música. Freqüentà els ambients literaris, i el 1940 assolí un gran èxit amb la seva primera novel·la The Heart is a Lonely Hunter.
Hemiplègica des del 1946, aquesta malaltia tingué una gran influència en la seva obra, que descriu la frustració de personatges sumits en l’isolament. Altres obres seves són les novel·les Reflections in a Golden Eye (1941), amb versió cinematogràfica de J.Huston (1967), The Ballad of the Sad Café (1951), Clock without Hands (1961) i el drama The Square Root of Wonderful (1958).