Fill del primer comte de Melito, Diego Hurtado de Mendoza y Lemos. Participà en les campanyes d’Itàlia i de Flandes. En 1548-50 acompanyà el príncep Felip (futur Felip II) a Alemanya, i durant el viatge féu amistat amb l’aristòcrata portuguès Ruy Gomes da Silva, privat del príncep i organitzador de la fracció més oberta del govern, el qual més tard esdevingué el seu gendre, en casar-se amb la seva filla, la després famosa princesa d’Èboli. Nomenat virrei d’Aragó (1554-56), fracassà políticament, en sentenciar a mort Sebastià Calassanç de Benavarri, acusat de fautor de bandolers. Aquest fet, considerat un atac a les llibertats aragoneses, provocà la revolta del poble de Saragossa, i hagué de refugiar-se a l’Aljafería. Desautoritzat pel govern de Valladolid, es retirà al seu palau d’Alcalá de Henares. Poc després fou conseller d’estat i president del consell d’Itàlia, des d’on exercí una tutoria suprema sobre tota la corona catalanoaragonesa. Lloctinent del Principat de Catalunya (1564-71), hagué d’afrontar el continuat problema de l’abast de blat, el perill turc i la pirateria litoral (aplicà la política reial de gran activitat de les drassanes barcelonines i de fortificació de la costa), el bandolerisme (aplicà, alternadament, una política dura i una política suau) i el perill dels hugonots, que arribaren a assetjar Perpinyà (1570). El moment més difícil fou el de l’empresonament, el 1570, dels diputats i els oïdors acusats d’heretgia arran d’una discussió sobre la gràcia de l’excusat entre aquests i els inquisidors, que cal situar dins el clima de tancament i d’impermeabilització posttridentí preconitzat per Felip II.